α1-抗胰蛋白酶缺乏症

概述

α1-抗胰蛋白酶缺乏症（alpha1-antitrypsin deficiency， AATD）是一种由 SERPINA1 基因突变导致的常染色体共显性遗传疾病，可引起新生儿期黄疸和儿童及成人的慢性肝病，以及早发型慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）和肺气肿。本病的诊断主要基于血清 α1-抗胰蛋白酶（alpha1-antitrypsin， AAT）浓度筛查、基因检测，以及等电聚焦凝胶电泳发现 AAT 迁移率表型改变。AATD 相关肝病的主要治疗是生活方式改变（如戒酒、降低体重、控制糖尿病等）及对症支持治疗，当出现终末期肝病时需肝移植治疗；AATD 相关肺病的主要治疗是戒烟、AAT 补充疗法，当出现严重肺气肿时可进行肺移植治疗。

病因和流行病学

α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin， AAT）由位于第 14 号染色体长臂上（14q31-32.3）的 SERPINA1 基因编码，主要在肝脏合成，是丝氨酸蛋白酶抑制剂 SERPIN 家族的典型代表。AAT 的血浆半衰期大约 5 天，每天生成量为 34 mg/kg 体重，其中每天有 33% 在血管池中降解。在生理情况下，AAT 发挥丝氨酸蛋白酶抑制剂功能，抑制中性粒细胞弹性蛋白酶；此外，AAT 也是强力的中性粒细胞趋化因子。目前已发现 SERPINA1 基因有超过 150 种突变，其中最常见的正常等位基因被命名为“M”等位基因，而最常见（可见于＞95% 的 AATD 患者）的致病性等位基因包括“S”“Z”等位基因。可根据突变等位基因的组合对个体的基因型进行分类，如 PI*ZZ 基因型（携带两个相同的 Z 等位基因的纯合突变），可引起经典的严重 AATD；PI*SZ 基因型（携带 S 等位基因和 Z 等位基因的复合杂合突变），可引起较轻型 AATD；以及 PI*MZ 基因型（携带 M 等位基因和 Z 等位基因的杂合突变），其本身多不引起疾病，但增加吸烟者发生 COPD 的风险，以及饮酒、肥胖及糖尿病者肝脏疾病进展的风险。

AATD 在北欧血统人群中相对常见，可累及 1/1600～1/2000 活产新生儿。但在东亚地区 AATD 罕见，据日本 2013 年开展的一项全国性流行病学调查显示 AATD 的患病率大约为 1.9/1000 万。白种人的 PI*Z 型等位基因携带率约 1/25，出现 PI*ZZ 基因型的频率约 1/2000，PI*SZ 基因型的频率约 1/500，PI*MZ 基因型的频率约 1/30。据 2012 年发表于《Ther Adv Respir Dis》的一项遗传流行病学研究资料估计，在亚洲人群中，如中国、日本、蒙古国等，PI*Z 型等位基因罕见，PI*S 型等位基因频率为 0～1/1000；推测中国 PI*MZ 基因型人群总数最高可达 250 万，但其致病性尚不清楚。

AATD 的主要发病机制是突变的 AAT 发生错误折叠并形成多聚体而储积在肝细胞内，从而引起肝细胞凋亡、炎症坏死及纤维化，最终可进展为肝硬化或肝细胞癌。同时，由于分泌入血循环的 AAT 分子数量减少，无法对抗中性粒细胞弹性蛋白酶等溶组织酶的活性，导致肺泡破坏，形成 COPD 和肺气肿。另外，有的基因突变导致完全不产生 AAT，所以仅引起 COPD 而不引起肝脏疾病。

临床表现

AATD 可表现为肝病或肺病，或二者皆有。PI*ZZ 基因型者，明确诊断时，61.4% 表现为肺病，5.4% 表现为肝病，20.1% 二者皆有，13.1% 无疾病表现；而 PI*SZ 基因型者，47.1% 表现为肺病，12.4% 表现为肝病，12.7% 二者皆有，27.9% 无疾病表现。

AATD 患者的肝病表现差异很大，可无肝病或仅有缓慢进展的肝病。PI*ZZ 基因型者，多数可在新生儿期出现转氨酶升高，大多持续 12 个月，仅少部分持续至 12 岁；少部分患