白塞病/贝赫切特综合征

概述

白塞病（Behçet's disease，BD）又称贝赫切特综合征，是一种以血管炎为基本病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及心脏及大血管、神经系统、胃肠道、关节等器官。BD可引起任何大小和类型血管的血管炎，临床表现存在高度异质性。鉴于该病往往表现为不同的临床表型症候集簇，如皮肤黏膜型、关节型，血管型、胃肠型、眼型和中枢神经系统型，同时疾病表现的地域性、某些家系中症候群及不同脏器受累患者的药物治疗反应均存在差异，近年来很多学者倾向将其称为白塞综合征（Behçet's syndrome，BS）。

病因和流行病学

目前 BD 病因不明，多数认为其是在遗传易感性的基础上，在感染等多种环境因素作用下，机体免疫功能的过度激活和免疫耐受的丧失，导致机体多系统炎性损伤的一类临床症候群。主要因素包括：

1. 遗传因素 BD 在地域和种族上存在明显差异，以及家族聚集倾向，这表明遗传因素对发病有一定影响。特定的人类白细胞抗原 B（human leukocyte antigen B，HLA-B）基因，尤其是 HLA-B51，与 BD 密切相关。

2. 感染因素 细菌、病毒感染及肠道菌群异常可能是 BD 的致病因素，导致机体炎症反应异常和免疫功能失衡。

3. 免疫因素 中性粒细胞过度活化和浸润是 BD 急性炎症的核心，多种细胞因子介导抗原提呈细胞激活，扩大炎症反应。进一步刺激获得性免疫系统，引发 T 细胞分化失衡，导致体内细胞因子网络紊乱，造成组织损伤。

4. 内皮激活和高凝状态 内皮激活和高凝状态是 BD 患者血管炎症及血栓形成的关键因素，表现为内皮损伤、内皮功能障碍、一氧化氮生物利用率降低、血管生成异常和血液高凝状态，这些因素共同参与 BD 发病。

BD 在世界范围内有较大地域差异，中东、远东、地中海地区发病率较高，故被称为“丝绸之路病”。全球综合患病率为 10.3/10 万。土耳其患病率最高，为（80～370）/10 万，其次是日本、韩国、伊朗、伊拉克和沙特阿拉伯，为（13.5～35）/10 万，中国 BD 的患病率估测约为 14/10 万，北方可高达 110/10 万，而北美和北欧国家的患病率为 1/1.5 万～1/50 万。BD 高发地区的男女患病率相近，在美国和北欧则女性更多见。发病年龄多为 15～50 岁，中位发病年龄 34 岁。中东或远东地区的年轻男性患者更易出现重要脏器受累，预后较差。

临床表现

BD 多起病隐匿，临床表现多样，病情呈反复发作与缓解交替。全身多系统、多脏器均可受累，皮肤黏膜损害是最常见的临床表现，眼、血管、胃肠道、神经系统受累者预后不佳。部分患者伴有发热、体重减轻等非特异性临床表现。

1. 口腔溃疡 复发性口腔溃疡（＞3 次/年）常为 BD 最早及最常出现的临床表现。可发生在口腔任何部位，如舌、颊、唇、齿龈、咽、硬腭等处，常多发，疼痛剧烈，反复发作。局部创伤、某些食物、疲劳、失眠、月经可能为触发因素。典型病变为圆形，中央凹陷，表面覆有黄白色假膜，周围为边界清楚的红晕。溃疡大小、数量多变，小的阿弗他溃疡最为常见，直径＜1cm，轻微疼痛，持续时间短（2 周之内），愈合后不留瘢痕；大的阿弗他溃疡直径 1～3cm，剧烈疼痛，持续时间长（可达 6 周）；疱疹样溃疡少见，表现为多个直

径 1～2mm 疼痛剧烈的小溃疡。咽深部溃疡和狭窄可导致吞咽困难和呼吸困难。

2.生殖器溃疡　很少为首发表现，发生率为 51.7%～93%。在男性多见于阴囊，亦可在阴茎、龟头和环肛门周围。在女性最常见于大阴唇，亦可出现在小阴唇、阴道、宫颈处。与口腔溃疡比，生殖器溃疡出现的次数较少，数目亦少，但通常更深更大，边缘不规则，常疼痛剧烈，溃疡愈合后常留有瘢痕。

3.皮肤损害　约 39.4%～87.1%的患者可出现皮肤损害，表现多种多样，包括假性毛囊炎、结节红斑、坏疽性脓皮病、Sweet 综合征样病变等。痛性结节性红斑为最常见的皮肤损害，多见于女性，好发于下肢，愈合后留有色素沉着。假性毛囊炎和痤疮样皮疹在男性患者更常见，可发生于非青春期人群（＞40 岁），是一种圆形无菌性脓疱，基底部有红斑和水肿病变，分布于背部、面部和颈部。

4.眼损害　约 50% 的患者有眼部受累，可表现为葡萄膜炎、巩膜炎、角膜融解等，以白塞葡萄膜炎（Behçet's uveitis，BU）最为常见，是 BD 患者致残的最主要原因，临床预后较差、致盲率较高。BU 好发于 20～30 岁人群，男性更多见且症状更重，预后差。常表现为反复发作的后/全葡萄膜炎，也可表现为孤立性前葡萄膜炎，但较为少见。BU 后/全葡萄膜炎常表现为突然出现的视力下降和眼前漂浮物，一般进展很快，可在数小时内引起视力急剧下降。如合并前葡萄膜炎可有眼红、眼痛、畏光、流泪等刺激症状，前房积脓可见于约 20%的 BU。前葡萄膜炎可在 2～3 周自行消退，但不及时治疗可能会引起虹膜后粘连。眼后段受累以静脉性视网膜血管炎为主要表现，包括视网膜静脉迂曲扩张、血管鞘、视网膜出血等改变，较严重的患者可见相对特征性的黄白色视网膜浸润灶，还可出现视乳头水肿、黄斑水肿等表现；常伴不同程度的玻璃体炎。眼底荧光素血管造影可见视网膜静脉荧光素渗漏、着染，可存在无灌注区。轻度患者眼底检查可无明显异常，仅在荧光素血管造影中可见弥漫毛细血管荧光素渗漏，表现为特征性的蕨树叶样强荧光。葡萄膜炎反复发作可引起瞳孔膜闭、黄斑萎缩、并发性白内障、视神经萎缩和青光眼等严重并发症，可能导致可逆或不可逆的视力丧失。

5.血管损害　2.2%～50%患者可有血管受累，且以男性居多。血管受累是 BD 死亡的主要原因之一。各种不同直径的动脉和静脉均可受累，静脉受累更常见，包括血栓性浅静脉炎和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）。DVT 是最常见的静脉血栓类型，特别是下肢 DVT，占所有血管病变的 60%～80%，常多发，双侧受累多见，治疗反应差，易复发，再通困难，临床可引起间歇性跛行，超过半数患者会导致严重的血栓后综合征，表现为慢性肢体疼痛、水肿和皮肤色素沉着并可继发下肢溃疡。BD 患者的深静脉血栓与发生炎症的血管壁黏附紧密、不易脱落，而 BD 肺血管受累引起的肺血管炎可损伤内膜，导致肺动静脉内多发血栓形成。腔静脉血栓（上、下腔静脉）引起慢性梗阻可导致显著的胸壁和腹壁静脉曲张。肝静脉和下腔静脉同时或相继受累可引起布-加综合征，临床表现为腹痛、腹腔积液、肝大和黄疸、阴囊水肿和下肢水肿，严重者可导致肝衰竭。动脉受累主要表现为动脉瘤、动脉狭窄和闭塞，以动脉瘤多见，假性动脉瘤为主，常发生在主动脉、肺动脉、股动脉等位置，30%为多发，严重者出现瘤体破裂、病死率极高。肺动脉瘤是 BD 患者的主要死因，临床表现为咳嗽、胸痛、胸闷、呼吸困难等，严重病变者可出现大咯血，危及生命。血管受累常有复发趋势，2 年复发率为 23%，5 年复发率为 38.4%。

6.心脏损害　临床表现多样，可出现心包炎、瓣膜病变、冠状动脉病变、心内血栓、心肌炎、心内膜炎、传导异常等，多提示不良预后。其中瓣膜病变起病隐匿，可以在 BD 典型症状前出现，常导致漏诊或误诊，临床上不乏看到心脏病变多次瓣膜置换术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊 BD 的病例。其主要表现为急性或慢性中/重度主动脉瓣关闭不全，病理为主动脉瓣及瓣周组织广泛炎症，常合并升主动脉扩张或升主动脉瘤，少数可累及二尖瓣和三尖瓣。冠状动脉受累相对少见，以男性多见，临床表现为心

绞痛、心律失常、心肌梗死，影像学表现为冠状动脉狭窄、动脉瘤和闭塞病变，常伴发心脏外血管病变，而常见的心血管疾病危险因素少见。

7.消化道损害 发生率 4%～38%，从食管至肛门全消化道均可受累，可单一部位或多部位受累，以回肠末端、回盲部、升结肠受累最多见。临床表现为腹痛、腹部包块、腹泻、腹胀、吞咽困难、嗳气、呕吐、便血、便秘等，溃疡累及食管时可出现顽固性胸骨后疼痛，严重者出现消化道溃疡、出血、肠穿孔、肠梗阻和瘘管形成等。典型的 BD 消化道溃疡内镜下表现为好发部位单发或局灶性多发（≤5 个）的圆形或椭圆形、边界分明的溃疡，直径多大于 1cm，创面较深，底部相对宽阔平坦，呈烧瓶状，有穿孔和出血的倾向；亦可表现为卵圆形穿凿样、地图样、环形溃疡。肠道 CT 表现为肠壁增厚、息肉形成、肠周浸润影，部分表现肠系膜血管充血、瘘管形成及周围脂肪组织混浊。手术病理可见肠管及系膜内小血管纤维素样坏死、炎性细胞浸润等血管炎表现，及肠黏膜急慢性炎症、坏死、肠壁增厚、溃疡形成等非特异性表现。需与炎性肠病、肠结核及其他感染性肠炎、药物相关性结肠炎等鉴别。

8.神经系统损害 发生率为 2.3%～44%，多发生于 30～40 岁，男性患者多见。分为脑实质受累、非实质受累和周围神经系统受累。脑实质性受累最常见（约 80%），累及端脑-间脑交界处、脑干和脊髓，表现为亚急性发作的头痛、脑神经麻痹、构音障碍、共济失调和偏瘫，是 BD 的主要致残、致死原因。10 年病死率约为 10%。仅 70%～80% 患者脑脊液检查异常，急性发作者明显，可表现为细胞数增多，以中性粒细胞和/或淋巴细胞为主，蛋白轻、中度升高，葡萄糖正常，无寡克隆带。脑脊液中白细胞介素（interleukin, IL）-6 水平升高被认为是脑实质受累病情活动指标。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示病灶常位于中线结构附近，自脑干延伸至丘脑和基底节，部分患者亦可累及尾部。脑干萎缩，尤其是无皮层萎缩的情况下，对诊断具有很高的特异性。非实质受累主要指颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis, CVST），亦称为血管性神经 BD。多呈亚急性或慢性病程，主要临床表现为剧烈头痛、视乳头水肿、恶心呕吐，腰椎穿刺提示颅内压明显升高，脑脊液中细胞数、蛋白、糖和氯化物往往正常。血栓多见于横窦和上矢状窦，以双窦或多窦受累多见。磁共振静脉造影（magnetic resonance venogram, MRV）对 CVST 具有诊断意义。周围神经病变较少见，仅占 BD 神经系统受累的 0.8%，可表现为感觉运动性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征、多发性单神经炎和自主神经病。

9.关节损害 5.3%～93% 的患者出现关节症状，通常为非对称性、间歇性、非侵蚀性外周单关节炎或寡关节炎，最常累及膝、踝等大、中关节。临床表现为关节红、肿、热、痛，大多预后良好，少有关节畸形。部分患者可出现骶髂关节受累。

10.其他临床表现 BD 可见到胸腔和心包积液。肺实质受累少，CT 表现为肺内结节、胸膜下薄壁空洞、磨玻璃影、胸腔积液等。偶有肾小球肾炎的散发病例报道，间质性肾炎少见。可出现附睾炎，临床表现为单侧或双侧附睾肿大、疼痛，易复发，较具特异性。少数 BD 患者合并血液系统疾病，以骨髓异常增殖综合征最为常见（多数患者具有 8 号染色体三体异常），也可合并白血病、再生障碍性贫血、淋巴瘤等。也可伴发实体肿瘤，如甲状腺癌、消化道肿瘤等。高龄、消化道受累是伴发恶性肿瘤的危险因素。

辅助检查

BD 无特异性生物标志物或病理组织学特征。常规化验包括血、尿、粪常规，肝肾功能、电解质、红细胞沉降率、C 反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、免疫学指标等。部分患者可见到慢性病性中度贫血。血沉和 CRP 可以用于评估炎症程度。自身抗体如抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等常为阴性，部分患者可检测到抗心磷脂抗体和抗β₂-GPI 抗体阳性。

的特征性表现。RS 系统损害较轻，较少累及肠道和神经系统。

3.强直性脊柱炎 该病是以中轴关节慢性炎症为主的全身性疾病，病变主要累及骶髂关节和脊柱，髋、膝和踝等外周关节也可以受累。肌腱、韧带、骨附着点炎是其特征性病理变化，HLA-B27 常为阳性。炎性病变亦可发生在眼、主动脉瓣、肠道，需要与 BD 鉴别。

4.克罗恩病 克罗恩病也可出现口腔溃疡、眼炎、关节炎等肠外表现。两者均可见于累及消化道的任何部位，病程常反复。但巩膜外层炎和虹膜炎更多见于克罗恩病，口腔溃疡、葡萄膜炎和视网膜血管炎在 BD 则更常见。克罗恩病较少发生生殖器溃疡。两者均可并发深静脉血栓，但克罗恩病一般不出现布-加综合征或动脉血管炎等其他血管表现。克罗恩病也较少出现神经系统症状。肠道表现如狭窄、瘘管和脓肿在克罗恩病较 BD 更多见。肠镜检查有助于二者鉴别，克罗恩病常表现为不规则、纵行溃疡，鹅卵石外观，呈节段性或弥漫性。

治疗

BD 目前尚无公认的有效根治药物，主要治疗目标是迅速抑制炎症，防止复发，防止不可逆的器官损伤，延缓疾病进展。多学科联合诊疗、个体化治疗、早期治疗有助于控制病情，改善预后。BD 的眼病、血管、神经和胃肠道受累与预后不良相关。建议根据患者的年龄、性别、器官受累的类型及严重程度个体化治疗。

1.一般治疗 建议患者保持口腔卫生，平时不宜进食过硬或温度过高的食物，避免进食刺激性食物。发生口腔或生殖器溃疡时，建议伤口护理，避免继发细菌感染。

2.局部治疗 口腔、外阴溃疡者局部糖皮质激素（以下简称激素）治疗有助于改善皮肤黏膜病变的严重程度和持续时间，适用于复发不频繁、症状较轻、无须持续性系统治疗者。玻璃体内注射曲安奈德、激素缓释剂有助于注射眼的炎症控制。

3.全身药物治疗

（1）皮肤黏膜受累：非甾体抗炎药（NSAIDs）对结节红斑和痛性溃疡有一定疗效。秋水仙碱（0.5 mg，每日 2～3 次）可改善结节红斑、口腔、生殖器溃疡，并可预防复发。沙利度胺（25～50 mg，每晚 1 次）对口腔、生殖器溃疡和假性毛囊炎有效。需要注意妊娠妇女禁用沙利度胺，可致胎儿畸形，长期应用可能引起神经轴索变性的不良反应。全身性激素用于秋水仙碱无效的结节红斑。阿普米斯特是一种新型口服磷酸二酯酶-4 抑制剂，可有效改善口腔和外阴溃疡，且不良反应少。2019 年美国食品药品监督管理局已批准用于治疗成人 BD 相关口腔溃疡。上述治疗控制不佳或不能耐受者，可考虑生物制剂肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）α 抑制剂或 α 干扰素。

（2）关节受累：急性关节炎首选 NSAIDs 和秋水仙碱。急性单关节炎可考虑关节腔内注射激素。复发性和慢性关节炎可使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、α 干扰素或 TNFα 抑制剂。

（3）眼部受累：治疗目标是降低眼病发作的频率和严重程度。孤立性前葡萄膜炎的主要治疗是眼表散瞳药物和激素滴眼液。但有预后不良因素（青年、男性、发病年龄小）者应考虑全身免疫抑制剂的使用。累及眼后段的患者应给予全身激素联合硫唑嘌呤、环孢素 A、α 干扰素或单抗类 TNFα 抑制剂治疗。硫唑嘌呤可保护视力并减少葡萄膜炎复发。环孢素 A 可降低眼炎发作频率和严重程度，改善视力。单抗类 TNFα 抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）和 α 干扰素有助于改善难治性或复发性 BU 的病程及激素与免疫抑制剂的减量，对某一生物制剂效果不佳时，改换药物仍可能有效。

（4）胃肠道受累：对无临床症状且血清炎症指标正常的消化道溃疡者，建议将内镜下病变愈合作为进一步治疗目标。5-氨基水杨酸（2.25～3 g/d）和柳氮磺吡啶（3～4 g/d）可用于轻、中度肠 BD 一线治疗，及缓解后维持治疗。激素可帮助溃疡快速愈合，往往用于中重度肠 BD，建议起始剂量泼尼松 0.5～1.0 （mg/kg d）（或等效剂量甲泼尼龙或泼尼

松龙）。对中重度活动期患者，国内常用环磷酰胺（每 2 周 0.4～0.6 g）诱导缓解，硫唑嘌呤[2.0～2.5 mg/（kg·d）]常用于维持缓解和预防手术后复发。他克莫司可用于环磷酰胺有禁忌和难治性肠 BD，沙利度胺（50～100 mg/d）可用于食管溃疡，及常规治疗无效的肠 BD。此外，难治性患者可给予单抗类 TNFα 抑制剂。伴严重全身症状或肠道并发症（如深大溃疡、狭窄、瘘管、出血和穿孔）者可短期给予全胃肠外营养，需警惕导管感染和血栓风险，尽快过渡到肠内营养。肠穿孔、严重狭窄致肠梗阻、大脓肿和大量胃肠道出血者需要进行外科治疗。药物治疗反应差，且因肠瘘等肠道并发症生活质量低下者建议外科治疗。肠 BD 术后复发风险高，2 年累积复发率 30%～44%，通常发生在吻合口附近，围手术期控制疾病活动有助于减少复发。

（5）心脏及大血管受累：发生急性 DVT 患者建议使用激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺和环孢素 A，BD 引起的 DVT 仍存在再通困难及高复发率。存在难治性静脉血栓的 BD 患者若出血风险较低，且排除肺动脉瘤存在，可同时加用抗凝治疗。存在动脉瘤的 BD 患者应使用高剂量激素和环磷酰胺，难治性动脉瘤的 BD 患者可使用生物制剂，如单抗类 TNFα 抑制剂。在治疗 BD 的基础上，对动脉瘤破裂或即将破裂及严重动脉闭塞的患者，可行手术干预，包括血管内移植、搭桥术、结扎和植入物。血管内介入治疗侵袭性低，可减少围手术期并发症的风险，优于开放性手术。对存在严重主动脉瓣关闭不全的 BD 患者，主动脉瓣置换术是常用的外科治疗手段，目前主要应用带主动脉瓣人工血管升主动脉替换术（Bentall术）或改良的 Bentall术（带瓣同种异体或人造血管），可减轻瓣膜对瓣环的直接牵拉，减少瓣周漏的发生。手术尽可能选在病情稳定期，否则易出现移植物闭塞、吻合口假性血管瘤形成、吻合口/瓣周漏等术后并发症。在术前及术后均应使用激素、免疫抑制剂和/或生物制剂以减少术后并发症。

（6）神经系统受累：急性期建议激素冲击治疗（甲泼尼龙 1 000 mg/d，5～7 日），之后序贯口服泼尼松 1 mg/（kg·d） 1 个月，后逐渐减量维持 3～6 个月以预防复发。环磷酰胺、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯是最常用的免疫抑制剂。对重症患者激素联合环磷酰胺治疗优于联合硫唑嘌呤。应避免使用环孢素 A。全身给药可联合鞘内注射甲氨蝶呤和/或地塞米松。对初发严重的脑实质受累，或激素联合免疫抑制剂无效，疾病持续、复发或出现慢性进展性神经系统受累者，推荐应用单抗类 TNFα 抑制剂，有助于激素和免疫抑制剂减量及临床和影像学的改善。BD 相关 CVST 的治疗关键是控制血管炎症，初始治疗需大剂量激素，后逐渐减量。可在此基础上进行短期抗凝治疗，但需对颅外血管病变进行筛查，排除动脉瘤。

诊疗流程（图 9-1）

〔图：9-1 白塞病/贝赫切特综合征诊疗流程〕

参考文献

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