ANCA 相关血管炎

概述

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关血管炎（ANCA associated vasculitis, AAV）是一组以患者血清中能够检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）为最突出特点的系统性小血管炎，主要累及小血管（小动脉、微小动脉、微小静脉和毛细血管），但也可有中等大小动脉受累。AAV包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）三种临床类型。AAV通常为进展性疾病，诊断困难，死亡率高。

AAV临床表现复杂多样，可以累及全身多个器官系统，尤其是血液供应丰富的重要组织器官，如肾脏、肺脏、神经系统、皮肤等。此外，AAV的另外一大特点是可以因感染或肿瘤模拟所致，这不仅增加了AAV临床表现的复杂程度，也给AAV的诊断带来了很大困难。AAV的病程以缓解与复发交替为特点，复发率很高，多脏器损伤进展最终致死，因此早期诊断、尽快控制病情是AAV诊治的关键。

病因和流行病学

AAV属于少见的系统性自身免疫性疾病。欧洲与北美报道的AAV的发病率为（13～20）/100万，患病率为300/100万，男性稍多于女性，发病率随年龄增加而升高，高峰年龄为60～70岁。我国AAV的发病与患病率不详，女性发病稍多于男性，以MPA更多见。

AAV的病因尚不清楚，可能与遗传、感染、环境、自身抗体、补体系统和药物等因素相关。位于第6号染色体p21区的HLA DPB1*0401等位基因与AAV的遗传易感性相关性最强；PR3-ANCA的产生与HLA-DP基因、SERPINA1（编码α-1抗胰蛋白酶）和PRTN基因（编码PR3）有关，而MPO-ANCA的产生则与HLA-DQ基因有关。感染是重要诱因，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、EB病毒、巨细胞病毒、衣原体等。有研究报道，暴露于硅、一氧化碳、接触有机溶剂可能会增加AAV的发病。ANCA抗体对AAV的发病起着重要的作用，ANCA的靶抗原如PR3、MPO等在黏附分子作用下附着于血管内皮细胞表面形成ANCA复合物，使血管内皮细胞和血管壁受到损害，引发血管炎。在AAV的发病中，受到感染原攻击的中性粒细胞可以激活补体替代途径，释放其中的一些成分，如C5a片段等，造成血管与组织脏器损伤。与AAV发病关系密切的药物包括丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、肼屈嗪、TNFα抑制剂、柳氮磺吡啶、D青霉胺、米诺环素、左旋咪唑、可卡因等；海洛因、大麻的摄入也可以诱导机体产生ANCA而发病。

临床表现

GPA、MPA和EGPA具有一些共同的临床表现。

1. 全身表现 多数患者会出现全身症状如发热、关节痛、关节炎、肌痛、乏力、食欲减退和体重下降等。

2. 皮肤、黏膜 是ANCA相关血管炎最常受累的器官之一，可以表现为口腔溃疡、皮疹、紫癜、网状青斑、皮肤梗死、溃疡和坏疽，多发指端溃疡亦较常见。

3. 眼部表现 常见表现有眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎和虹膜炎，一些患者会出现明显的突眼；少数患者可以出现视物模糊、复视、视力下降甚至失明。眼底检查可以见到视网膜渗出、出血、血管炎表现和血栓形成。

4. 耳鼻喉 耳部受累以中耳炎、神经性或传导性听力丧失最常见；耳软骨受累可出现耳廓红、肿、热、痛；鼻塞、脓血涕、脓血鼻痂是常见的鼻和鼻旁窦炎症的表现；鼻软骨

受累可以导致鞍鼻；喉软骨和气管软骨受累可以出现声嘶、喘鸣、呼吸困难、声门下狭窄，一些患者声门或气管狭窄严重。

5. 呼吸系统 常见的症状有咳嗽、咳痰，一些病情严重的患者会出现咯血和呼吸困难。EGPA 患者的突出呼吸系统表现为哮喘。肺部影像学上可以见到胸膜炎、胸腔积液、肺浸润影、多发结节、空洞形成和间质病变；气道受累很常见，表现为气道内膜不光滑、结节样改变，气道软骨破坏可出现气道狭窄，一些患者会出现气道周围牵拉造成的支气管扩张。

6. 神经系统 以周围神经受累多见，其中多发性单神经炎是最常见的周围神经系统病变，可以表现为周围感觉神经病；中枢神经系统可以表现为头痛、器质性脑病性意识模糊、抽搐、脑卒中、脑脊髓炎、脑神经麻痹等，神经系统受累通常提示病情严重，需积极治疗。

7. 肾脏 肾脏是 AAV 最常累及的器官之一，血尿、蛋白尿、高血压常见；尿液检查可以看到变形的红细胞、红细胞管型；一些患者血肌酐升高，部分患者会出现急进性肾炎综合征。肾脏活检以细胞性或纤维性新月体形成为主要表现，免疫荧光检查几乎检测不到免疫复合物，或仅有少量免疫复合物。

8. 心脏 AAV 患者后的心脏受累可以表现为心包炎、心包积液、心肌病变、心脏瓣膜关闭不全；一些患者可以出现冠脉受累，表现为心绞痛、心肌梗死等；一些患者还会出现心力衰竭的表现；一些中等大小血管受累的患者可以出现肢体脉搏减弱或消失。

9. 消化系统 AAV 消化系统症状多数为治疗 AAV 使用药物所致，临床上以腹痛、腹胀最常见。因 AAV 疾病本身造成的消化系统相对较少见，但是为疾病严重的表现。AAV 胃肠道受累的临床表现多为腹痛、腹泻、便血、肠穿孔、肠梗阻和腹膜炎等，少数患者还可以出现急性胰腺炎。腹部受累通常预示患者的长期预后差。

GPA、MPA 和 EGPA 分别具有各自的临床特征。

肉芽肿性多血管炎（GPA） 过去称韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG），年发病率（0～4）/10 万，任何年龄均可发病，30～50 岁多见，男女比为 1.6:1，早期病变有时只局限于上呼吸道某一部位，常易误诊。在 3 种 ANCA 相关血管炎中，GPA 出现上呼吸道和肺部受累最常见。超过 70％患者以上呼吸道受累起病，表现为鼻塞、脓血涕、鼻部脓血痂；鼻咽部溃疡、鼻咽部骨与软骨破坏引起鼻中隔或软腭穿孔，甚至引起“鞍鼻”畸形。耳部受累亦很常见，表现为耳鸣、听力下降甚至听力丧失；气管受累常导致气管狭窄。肺病变见于 70％～80％的患者，出现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难，约 34％的患者出现迁移性或多发性肺病变，X 线检查可见中下肺野结节和浸润、空洞，亦可见胸腔积液。70％～80％的患者在病程中出现不同程度的肾脏病变，重者可出现进行性肾脏病变导致肾功能衰竭。

显微镜下多血管炎（MPA） 平均发病年龄为 50 岁，男女之比为 1.8:1。肾脏是 MPA 最常受累的脏器，见于约 90％的患者，常表现为镜下血尿和红细胞管型尿、蛋白尿，不经治疗病情可急剧恶化，出现急进性肾功能不全。57.6％的患者有神经系统受累，最常见的是外周神经受累，表现为多发性单神经炎与周围神经炎，中枢神经系统受累相对少见。约 50％的患者肺部受累，上呼吸道受累较少，表现为咳嗽、咳痰及咯血，肺部浸润、结节和间质病变等。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA） 既往称为变应性肉芽肿性血管炎、Churg-Strauss 综合征。以过敏性哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多、和嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎为特征，是三种 AAV 中最少见者。临床表现一般分为 3 个阶段：第一阶段为哮喘，临床表现同支气管哮喘；第二阶段为嗜酸性粒细胞组织浸润阶段，可没有临床症状；第三阶段为肉芽肿性血管炎阶段，出现 EGPA 相应症状。在三种 AAV 中，EGPA 引起神经系统病变者最多，多为外周神经系统病变；肺部病变多表现为多变的浸润影伴有咳嗽、咳痰，肾损害通常较轻。冠状动脉受累虽不常见，却占死亡原因的 50％以上。约 1/3 患者 ANCA

阳性，多为p-ANCA。X 线检查和肺部CT 检查可见一过性片状或结节性肺浸润或弥漫性间质病变。

辅助检查

AAV 缺乏特征性的实验室检查。常见贫血、白细胞、血小板计数升高等非特异表现；蛋白尿、血尿、红细胞管型也是常见的实验室检查异常；疾病急性期血沉、C 反应蛋白升高者常见；肾损害者可出现血肌酐升高。ANCA 阳性是最突出的实验室检查特征，对AAV的诊断以及预测复发具有重要价值。免疫荧光方法检测ANCA 主要表现有两种类型，分别为胞浆型（C-ANCA）、核周型（P-ANCA），C-ANCA 的主要抗原为蛋白水解酶-3 （PR-3），P-ANCA 的主要抗原为髓过氧化物酶（MPO）。PR3-ANCA 和C-ANCA 多见于GPA，而MPO-ANCA 和p-ANCA 多见于MPA。但是并非所有AAV 患者均有ANCA 抗体的阳性，且ANCA 抗体阳性也可见于其他风湿病或感染性疾病的患者，因此不能单凭ANCA 是否阳性及其滴度作为血管炎诊断和治疗的依据。

诊断

目前AAV没有诊断标准，仅有分类标准，但由于分类标准是对绝大多数AAV患者临床表现特征的高度凝练，因此在临床上，可以参照分类标准，结合具体患者的临床表现、实验室检查和影像学表现来做出诊断。2022 年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）与欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism,EULAR）联合制定了AAV 的分类标准，在使用这些分类标准时应明确患者所患疾病为AAV，且除外了能够引起相似临床表现的其他疾病，如系统性风湿病、感染和恶性肿瘤等可模拟AAV 临床表现的疾病。

2022 年ACR/EULAR 共同制定的GPA 分类标准见表7-1，总分≥5 分可分类为GPA。

表7-1 2022-ACR/EULAR 制定的GPA 分类标准

条目具体描述得分临床标准鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻塞、鼻中隔缺损或穿孔3 分

软骨受累2 分

传导性或感音神经性听力下降或丧失1 分实验室检查c-ANCA 或PR3-ANCA 阳性5 分

胸部影像检查提示结节、团块或空洞形成2 分

病理见肉芽肿性炎性病变或巨细胞2 分

影像上出现鼻和鼻旁窦炎及乳突炎1 分

寡或无免疫复合物沉积的肾小球肾炎1 分

p-ANCA 或MPO-ANCA 阳性-1 分

嗜酸性粒细胞计数≥1×109/L-4 分

2022 年ACR/EULAR 共同制定的MPA 分类标准见表7-2，总分≥5 分可分类为MPA

表 7-2 2022-ACR/EULAR MPA 分类标准

| 条目 | 定义 | 得分 |

| 临床标准 | 鼻腔血性分泌物、溃疡、鼻痂或鼻塞、鼻腔充血/不通畅、鼻中隔缺损或穿孔 | -3 分 |

| 实验室标准 | p-ANCA 或 MPO-ANCA 阳性 | 6 分 |

| | 胸部影像检查提示肺纤维化或肺间质病变 | 3 分 |

| | 极少或没有免疫复合物沉积的肾小球肾炎 | 3 分 |

| | c-ANCA 或 PR-3-ANCA 阳性 | -1 分 |

| | 嗜酸性粒细胞计数≥1×10⁹/L | -4 分 |

2022 年 ACR/EULAR 共同制定的 EGPA 分类标准见表 7-3，总分≥6 分的患者可分类为 EGPA。

表 7-3 2022-ACR/EULAR 制定的 EGPA 分类标准

| 标准条目 | 描述 | 得分 |

| 临床标准 | 阻塞性气道疾病 | 3 分 |

| | 鼻息肉 | 3 分 |

| | 多发性单神经炎或运动神经病 | 1 分 |

| 实验室检查 | 嗜酸性粒细胞计数≥1×10⁹/L | 5 分 |

| | 血管外嗜酸性粒细胞浸润或骨髓内嗜酸性粒细胞升高 | 2 分 |

| | 镜下血尿 | -1 分 |

| | c-ANCA 或 PR3-ANCA 抗体阳性 | -3 分 |

鉴别诊断

AAV 的临床表现复杂，多种疾病，尤其是感染、肿瘤、弥漫性结缔组织病可出现与 AAV 相似的临床表现，因此需要进行认真的鉴别才能最终确定诊断。感染和恶性肿瘤会模拟 ANCA 相关血管炎的临床表现，应高度警惕。

1.感染性疾病 感染性疾病可以模拟 AAV 的临床表现，尤其是细菌性心内膜炎是最常见的模拟 AAV 的感染性疾病。仔细的体格检查、血培养阳性和心脏超声发现瓣膜赘生物可以确诊。

2.恶性肿瘤 一些恶性肿瘤，如肺部恶性肿瘤、淋巴瘤以及心脏黏液瘤均可引起一些与 AAV 相似的临床表现，肺部病变的病理学检查、骨髓检查和心脏超声检查可以发现相关病变。

3.血栓栓塞性疾病 抗磷脂综合征和血栓性闭塞性血管病（Burger's 病）可引起血管栓塞和皮肤改变，与 AAV 的一些临床表现相似。抗磷脂综合征患者多以血管栓塞为突出表现，女性患者有反复流产与胎儿丢失，但患者的血管壁本身是正常的；Burger's 病患者多为男性，有吸烟史，累及血管以中小静脉为主，几乎不累及动脉。

治疗

AAV的治疗分为诱导缓解与维持缓解两个阶段。糖皮质激素是AAV的一线治疗药物。诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素联合免疫抑制剂，其中最常用的为环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）。维持缓解治疗主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制治疗，如硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）、甲氨蝶呤等。近年来研究证据表明，针对CD20⁻B细胞的单克隆抗体利妥昔单抗，在AAV的诱导缓解治疗中疗效显著，且可以用于维持缓解治疗，减少疾病复发，已成为重症GPA和MPA治疗的一线选择。

（1）诱导缓解治疗尽快控制疾病的急性损伤，使疾病进入到稳定状态对改善AAV患者的预后至关重要，是减少脏器损害的关键。诱导缓解治疗通常为足量糖皮质激素联合免疫抑制剂。一些重症患者如快速进展的严重肾脏损害（急进性肾炎综合征）和弥漫性肺泡出血者、神经系统病变等重要脏器受累，需要进行甲基强的松龙冲击治疗，亦可联合使用血浆置换。重症AAV患者在诱导缓解阶段可以使用的免疫抑制剂为CTX或利妥昔单抗，二者疗效相似，复发患者的诱导治疗中利妥昔单抗的疗效优于CTX，而且对于希望保护生殖功能的患者，利妥昔单抗更佳。对于病变较轻或局限性病变，在诱导阶段可以考虑使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤。对于诱导缓解治疗效果不好或难治的AAV，CTX和利妥昔单抗治疗可以互相转换。

EGPA的发病机制与GPA和MPA存在一定差异，其诱导治疗首选药物为糖皮质激素，对病情严重患者，可以考虑CTX或利妥昔单抗。对于难治的、非重症EGPA患者的诱导治疗可以考虑使用针对IL-5的单克隆抗体美泊利珠单抗来治疗。

GPA的治疗原则与药物选择基本同MPA。但由于GPA较MPA更易复发，因此，GPA的维持治疗持续时间至少为2年。

（2）维持缓解治疗目前常用的维持治疗方案为主要为小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、钙调蛋白酶抑制剂等和利妥昔单抗。临床研究显示，CTX维持缓解的疗效与硫唑嘌呤相当，优于吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、钙调蛋白酶抑制剂和来氟米特，但由于CTX长期使用的生殖毒性、恶性肿瘤的发生率增加等原因，在诱导缓解阶段使用CTX者，可以转换为毒副作用较小的硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等；诱导缓解阶段使用利妥昔单抗者，既可以序贯使用利妥昔单抗进行维持治疗，也可以更换成AZA、甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯。

EGPA患者的维持治疗药物选择与GPA、MPA相似，近年来有研究显示，美泊利单抗亦可用于EGPA的维持治疗。

此外补体C5a受体抑制剂（avacopan，阿伐可泮）治疗AAV也得到临床研究的证实，不仅能够减少糖皮质激素用量，还能改善肾功能，但尚需更多的临床验证。

诊疗流程（图7-1）

诊疗流程

〔图：7-1 ANCA 相关血管炎诊疗流程〕

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