Bardet-Biedl综合征

概述

Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome, BBS）又称为性幼稚-肥胖-多趾综合征，是一种罕见的非运动性纤毛功能障碍疾病，常染色体隐性遗传模式。主要是由编码 BBS 蛋白体（BBSome）、伴侣蛋白和纤毛内运输蛋白（intra fibril transporter, IFT）的基因变异所致，常累及全身多个脏器，以视网膜色素变性、中心性肥胖、智力障碍、多指/趾、肾脏异常及性腺功能减退为主要临床表现。随着遗传学检测技术广泛应用，BBS 相关的致病新基因不断被鉴定。然而，由于该病罕见，临床认识不足常常出现延迟诊断和漏诊现象。

病因和流行病学

该病最早在1920年及1922年分别由Bardet和Biedl医生报道。曾与Laurence-Moon综合征合称为Laurence-Moon-Biedl综合征（劳-穆-比综合征），二者部分症状重叠。至今，已发现至少28个基因变异与BBS相关，均为常染色体隐性遗传模式。BBS是一种纤毛缺陷性疾病，主要包括纤毛结构或功能的缺陷。纤毛主要分为原生纤毛和运动纤毛两种类型，原生纤毛的功能或结构缺陷与BBS的发病密切相关。纤毛组装及其跨膜受体纤毛内稳态的维持依赖于双向纤毛内运输系统。在双向IFT的运输过程中，BBSome通过与IFT偶联充当IFT与纤毛跨膜信号蛋白之间的衔接子，使得纤毛跨膜信号蛋白得以依赖IFT系统维持其纤毛内稳态。不同的BBS蛋白具有不同的生物学活性，如参与纤毛形成或参与G蛋白偶联受体、生长抑素受体等蛋白的跨纤毛运输。其中BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS9、TTC8（BBS8）和BBIP1（BBS18）蛋白形成BBSome的八聚体转运子，主司纤毛过渡区域的逆向-顺向蛋白质的转运；MKKS（BBS6）、BBS10、BBS12三种蛋白组成BBS伴侣蛋白复合物，负责BBSome的装配；BBS3的作用是招募BBSome到达纤毛；BBS7对BBSome进入纤毛起着负调控作用。其他BBS蛋白则在纤毛基部或中心体协助BBS3参与BBSome的募集。BBS相关基因突变后可以引起原生纤毛功能障碍，常常累及多个脏器功能，可以表现为多种临床症状，不同的患者之间临床表现可能存在较大差异。

BBS的致病变异中，最常见的是编码BBSome的基因变异，其次为编码BBSome伴侣蛋白及BBS3的基因变异，其他变异较罕见。就单个基因而言，BBS1和BBS10基因突变最常见，在我国最常见的是BBS2、BBS7、BBS9、BBS1和BBS10基因的变异。

国外报道BBS患病率为0.7/10万，出生时患病率为0.5/10万，存在人种和地域差异，北美和欧洲患病率为1/16万，科威特为1/1.7万，法罗群岛为1/3700，中国目前没有流行病学调查数据。

临床表现

虽然对BBS的遗传学有了深入的了解并建议进行精准诊断，但临床诊断依然适用于BBS的筛查评估。

具体如下：

1. 主要症状

（1）视网膜色素变性：是BBS患者最重要的表现，严重影响生活，发生率达90%～100%。视力丧失的原因是视杆视锥细胞营养不良，初始症状为夜盲，其后出现视力下降、畏光、周围性视力丧失，最后视力全部丧失。平均起病年龄为8～9岁，进展速度快，大约15岁时完全失明（大部分发生在8～43岁）。

（2）肥胖：是BBS的常见特征，出生时体重多正常，随着年龄的增长肥胖的患病率逐渐增加，在6～11岁达到高峰，超过80%的儿童会出现肥胖，并持续到成年，成年期平

均体重指数（body mass index，BMI）约为35kg/m2。

（3）多指/趾：占79%，多为轴后型，即尺侧多指/腓骨侧多趾，多趾明显多于多指畸形。但BBS17 型常为轴中型。

（4）认知障碍：发生率约66%，大多为轻度或中度，伴随有注意力缺陷，语言欠流利、推理能力差、情绪障碍等。

（5）性腺发育不良：是BBS 的诊断标准之一，男性和女性均可发生，发生率约59%，男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾、前列腺囊肿和尿道下裂，以及低促性腺激素性性腺发育不良，女性可表现为子宫、输卵管、卵巢发育异常，或者阴道发育不全或闭锁。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道2.7%女性患者可以生育健康后代。

（6）肾脏异常：发生率约为52%，可表现为泌尿系统畸形，如肾积水、肾脏发育不良、肾脏囊性病变、肾缺如、双肾、马蹄肾或异位肾等，也可表现为神经源性膀胱、肾浓缩功能障碍及慢性肾小球肾炎。31%的儿童和42%的成人存在慢性肾脏疾病，10%的儿童患者在中位年龄8.4 岁时确诊终末期肾脏疾病，这也是BBS 死亡的主要原因。末期肾病需要透析或移植治疗，据报道，肾移植后长期随访效果良好。

2.次要症状（1）特殊面容：如前额窄、头大、眼睑下垂、鼻梁凹陷、人中长等。（2）口腔和牙齿异常：发生率为50%，主要表现为牙釉质发育不全、牙列拥挤、牙根短、牙发育不全或小牙、高腭弓等。

（3）神经系统：主要表现为感觉异常、共济失调、伴肌张力轻度亢进的协调性差、癫痫发作、言语异常、行为和精神异常等。

（4）嗅觉缺失/嗅觉减退：与嗅觉纤毛或嗅球缺陷有关。（5）呼吸道疾病：由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。（6）心血管系统疾病：发生率为29%，可以表现为房室间隔缺损、双侧上腔静脉、下腔静脉中断等。此外，也有偏侧性缺陷的报道，如完全性内脏异位、无脾或多脾等。

（7）消化系统异常：包括胃肠道解剖异常、炎症性肠病、先天性巨结肠、乳糜泻和肝病等。

（8）内分泌代谢异常：包括代谢综合征、糖代谢异常（胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2 型糖尿病）、高脂血症（通常为高甘油三酯血症）、亚临床甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征。

（9）皮肤改变：表现为脂溢性皮炎、毛周角化症、化脓性汗腺炎、黑棘皮征等。（10）骨骼发育异常：可能合并脊柱侧弯、下肢不等长、足内翻、胫骨内翻、关节松弛等。

诊断

1.临床诊断若患者具有典型的临床表现，则易于临床诊断。1999 年Beales 等提出的BBS 诊断标准如下：符合4 条主要症状或符合3 条主要症状及2 条次要症状即可临床诊断为BBS（表8-1）。

表8-1 BBS 临床诊断标准主要症状次要症状

视网膜色素变性语言发育落后多指/趾斜视/白内障/散光肥胖短指/并指男性性腺发育不良发育迟缓学习障碍多饮/多尿（肾性尿崩）

肾脏异常共济失调/平衡性差轻度痉挛（尤其下肢）糖尿病牙列拥挤/牙发育不全/牙根小/高腭弓左室肥厚/先天性心脏病肝纤维化

2.遗传学诊断缺乏典型临床特征的患者难以进行早期诊断，可行基因检测确诊。一线检测方法是二代测序，人类基因数据库中目前已报道647 种致病变异，以点突变为主，也有缺失、插入、重复和重排。基因检测阳性率为80%，故阴性不能完全排除BBS。

3.基因型与表型的关系BBS 致病基因目前报道有28 个，变异类型不一，部分为修饰基因，且各个蛋白之间存在相互作用，因此基因型和表型有一定的相关性但并不显著（表8-2）。相比之下，参与转运子合成和伴侣合成的基因表型较重，如BBS2、BBS6、BBS10 和BBS12 型患者症状多较重，尤其BBS10。而BBS1 和BBS3 型患者症状较轻，BBS7 和BBS8 型患者主要症状也比较少。BBS2 肥胖较轻，而BBS10 和BBS12 型肥胖明显。且BBS22 型患者基本没有肾脏畸形；BBS1、BBS3、BBS4 和BBS8 型NPHP1 肾脏并发症较少；BBS2、BBS7 和BBS9型患者肾脏异常比例较高，大于60%。BBS1 和BBS18 型患者多指/趾比例较低；BBS2 和BBS21 型患者多指/趾比例较高。

表8-2 BBS 致病变异及其临床表型特点分型基因定位编码蛋白主要临床特点

BBS1 BBS 1 11q13.2 BBS1主要症状较少，肾脏异常及多指/趾外显率低，在纽芬兰人群中有奠基者变异BBS2 BBS 2 16q13 BBS2主要症状较多，肾脏异常及多指/趾畸形外显率高，“最瘦”的肥胖表型BBS3 ARL6 3q11.2 ADP 核糖基化因子样蛋白6主要症状最少，肾脏异常及认知损害外显率低，多指/趾多累及所有四肢，留尼汪岛人群有奠基者变异BBS4 BBS 4 15q24.1 BBS4肾脏异常外显率低，病态肥胖出现较早BBS5 BBS 5 2q31.1 BBS5主要症状相对较多BBS6 MKKS 20p12.2中心体穿梭蛋白更易出现先天性心脏病及泌尿生殖系统畸形BBS7 BBS 7 4q27 BBS7主要症状相对较少，肾脏异常外显率高BBS8 TTC8 14q31.3 4 肽重复序列蛋白8主要症状相对较少，肾脏异常外显率低BBS9 BBS 9 7p14.3 PTHB1 蛋白肾脏异常外显率高BBS10 BBS 10 12q21.2 BBS10肾脏损害最严重，明显肥胖BBS11 TRIM32 9q33.1三重基序蛋白32

主要症状典型，贝多因人群中确认BBS12 BBS 12 4q27 BBS12肥胖明显BBS13 MKS 1 17q22 MKS 过渡区复眼底类骨质色素过度沉积及动脉变细

合亚基1 BBS14 CEP290 12q21.32中心体蛋白290与其他纤毛疾病重叠较多BBS15 WDPCP 2p15 WD40 重复蛋白，与平面细胞极性蛋白Fritz 同源

无具体临床表现描述BBS16 S DCCAG8 1q43-q44结肠癌抗原8有内含子变异报道BBS17 LZTFL1 3p21.23亮氨酸拉链转录因子样1

轴中型多指/趾为其独有特征BBS18 BBIP1 10q25.2 BBSome 相互作用蛋白1

有多个主要症状，可不伴多指/趾BBS19 IFT27 22q12.3鞭毛内转运蛋白27 同源物

有多个主要症状BBS20 IFT172 2p23.3鞭毛内转运蛋白72 同源物

典型的BBS 特征BBS21 C8rorf37 8q22.1 C8orf37 蛋白多指/趾外显率高BBS22 IFT74 9p21.2鞭毛内转运蛋白74 同源物

有视网膜病变、肥胖及多指/趾，可有智力损害，无肾脏异常BBS23 CEP19 3q29中心体蛋白19多指、智力障碍、视网膜色素变性和其他BBS 典型表现BBS24 S CAPER 15q24.3内质网中细胞周期S 期A相关蛋白

有BBS 主要症状，且可有短指、共济失调及白内障等未明确S CLT1 4q28.2钠通道和网格蛋白接头1

有BBS 主要症状未明确NPHP1 2q13肾囊素1肾脏异常外显率不高未明确CEP164 11q23.3中心体蛋白164与原发性纤毛运动障碍症状有重叠未明确MCG1203 1q35.2中心粒周围蛋白

无具体临床表现描述

鉴别诊断

BBS 是视网膜变性相关综合征第二常见病因，仅次于Usher 综合征，后者也以感音神经性听力损失为特征。BBS 和其他纤毛病之间存在症状重叠，且导致BBS 的致病变异可能引起其他纤毛相关疾病综合征，需要注意鉴别，具体见表8-3。

表8-3 BBS 主要需要鉴别的疾病疾病致病基因

遗传模式

临床表现

与BBS 的相似点与BBS 的鉴别点Alström综合征

ALMS 1 AR视网膜色素变性（出现早）中心性肥胖，胰岛素抵抗/T2DM，NAFLD慢性进展性肾脏疾病性腺发育不良

认知功能正常；约60%有心肌病；进行性感音神经性听力损害；肺纤维化和肺动脉高压无多指/趾畸形

| Laurence-Moon 综合征 | PNPLA6 | | ● 肥胖 ● 智力低下 ● 视网膜病变 ● 性腺发育不良 | ● 脉络膜病变和眼球震颤 ● 痉挛性截瘫、共济失调 ● 无多指/趾 |

| McKusick-Kaufman 综合征 | MKKS | AR | ● 多指/趾 ● 泌尿生殖系统畸形 | ● 先天性心脏病更常见（约 14%）；子宫阴道积水是一个主要特征；肾囊肿/发育不良不太常见（约 4%～6%） ● 无视网膜疾病、肥胖和性腺发育不良 |

| Meckel 综合征 | 15 个致病基因 | AR | ● 轴后性多指/趾畸形 ● 多囊肾 ● 泌尿生殖系统畸形 ● 肝纤维化 | ● 以枕部脑膨出和其他中枢神经系统异常为主要特征；唇裂 ● 围产期死亡 |

| Senior-Loken 综合征 | CEP290、IQCB1、NPHP1、NPHP4、SDCCAG8、TRAF3IP1、WDR19 | AR | ● 视网膜变性 ● 肾脏疾病 | ● 无肥胖、多指畸形、性腺功能减退和泌尿生殖系统畸形 |

| Leber 先天性黑矇 | 25 个致病基因 | AR AD | ● 视网膜变性以及相关症状（例如视力下降） | ● 无其他脏器功能异常 |

| Joubert 综合征 | CEP290 等至少 36 个基因 | AR 或 XL | ● 视网膜色素变性 ● 多指/趾 ● 肾脏及肝脏异常 | ● 有特征性三联征：头颅 MRI 特异性改变、肌张力减退及发育迟缓；随年龄改善的呼吸异常；常见眼睛运动异常及泌尿生殖系统异常 ● 中心性肥胖、性腺功能减退和泌尿生殖系统畸形不典型 |

治疗

确诊 BBS 后进行多系统受累状况评估（表 8-4），制定个体化的治疗方案。目前 BBS 无特异性治疗方法，只能对症治疗，需要多学科联合长期随访。

1.视网膜色素变性 应早期规划失明情况下的生活技能训练，如学习盲文、适应性生

活技能、语音等计算机技能应用。控制代谢综合征、高血压或糖尿病等，适当予以血管扩张剂、视神经和视网膜营养药（如尼伐地平等），适当补充微量元素、维生素A、胡萝卜素或叶黄素。已有α-AMS、Argus Ⅱ以及IRIS Ⅱ三种视网膜假体获得美国FDA 批准或欧盟认可，但其手术较为复杂，假体的稳定性和远期效果均需进一步验证。

2.肥胖建议采用健康、低热量的饮食，限制简单碳水化合物的摄入，并定期进行有氧运动，如步行、徒步旅行、骑自行车和游泳，控制体重的增加。出现代谢综合征或其他肥胖相关并发症，治疗同非BBS 患者。

3.嗅觉丧失/嗅觉减退嗅觉缺失或减弱的人应该用其他方法来检测危险物质（例如，变质的食物、烟雾、气体）。

4.肾脏疾病、胃肠道疾病和肝脏疾病、甲状腺功能减退和性腺功能减退，治疗同普通人群。

5.解剖异常如多指/趾、牙齿异常、先天性心脏病、泌尿生殖系畸形等解剖结构异常，需进行手术干预。

6.康复治疗发育迟缓和智力异常，需根据不同年龄需求及受累程度，进行个性化的康复训练，如运动、语言康复等。

7.新的治疗方法MC4R 激动剂塞美拉肽（setmelanotide）临床试验显示其可显著降低BBS 患者的体重和饥饿感，2022 年美国食品药品监督管理局批准用于治疗6 岁及以上肥胖的BBS 患者。活血化瘀、明目及补肾类中成药可缓解患者视网膜色素变性、慢性肾病的进展。针对BBS 的基因治疗目前仍处于研究或临床试验阶段，很有可能用于视网膜色素变性的治疗。2018 年美国和欧盟批准了基因治疗药物Luxturna®治疗RPE65 基因突变引起的Leber 先天性黑矇和常染色体隐性遗传性的视网膜色素变性。还有多项其他基因相关视网膜色素变性基因治疗已进入临床研究阶段。

表8-4 BBS 患者初始评估及随访监测评估内容初始评估随访频率（若评估异常，须根据实际情况调整随访频率）

体格发育身高、体重、头围及腰围详细的饮食习惯：热量摄入和饮食成分日常运动体能

每次就诊时

每年1 次或根据眼科医生建议检测视觉系统婴幼儿：评估斜视、眼球震颤及视力受损情况青少年：评估白内障和视力受损情况，行视野测试及视网膜电图检查口腔/牙齿常规牙齿护理自1 岁开始每6 个月1 次或根据专科医生意见调整随访周期心血管和其他胸腹畸形如初始评估正常，当出现心脏症状或体征时再次评估如有异常，按心血管科医生建议检测神经发育神经认知评估；如有神经系统异常（即共济失调、肌张力低下、癫痫发作），需考虑行头颅MRI、脑电图检

超声心动图评估先天性心脏病或心肌病腹部超声检查评估偏侧性缺陷

幼儿期常规评估学龄期每年评估

查

每年1 次呼吸系统阻塞性睡眠呼吸暂停（如打鼾）反复呼吸道感染可能提示纤毛功能异常如正常，每年1 次如有异常，按消化科医生建议检测胃肠道评估有无解剖异常监测炎症性肠病和乳糜泻表现肝脏腹部超声评估肝纤维化和脂肪变性实验室评估，包括转氨酶和PT/APTT

每年1 次

如正常，每年1 次如有异常，按肾脏科医生建议检测泌尿系统肾脏超声评估结构异常和实质疾病实验室评估，包括血常规、电解质、肌酐及尿素氮血压（必要可监测24 小时血压）神经源性膀胱和膀胱流出道阻塞表现

如正常，自4岁开始每年1次如异常，需要更频繁的监测代谢综合征血脂检查，包括甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇空腹血糖和HbA1c甲状腺功能检查甲状腺功能每年1 次

如有青春期延迟，自13 岁开始每年检测性激素水平生殖系统女性盆腔超声评估子宫、输卵管、卵巢及阴道畸形如出现青春期延迟，检查LH 、FSH、雌激素和睾酮水平骨骼肌肉骨骼检查如有脊柱侧弯、多指/趾及关节疾病症状/体征时按需评估精神/行为根据是否有不典型行为或情绪障碍行神经精神方面评估

按需评估

诊疗流程

〔图：8-1 Bardet-Biedl 综合征的诊治流程〕

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