先天性凝血因子Ⅶ 缺乏症

概述

先天性凝血因子Ⅶ缺乏症（congenital factor Ⅶdeficiency，CFⅦD）是一种罕见遗传性出血性疾病，主要临床表现为出血。首个CFⅦD 家系由Alexander 等在1951 年报道，当时发现这种遗传性出血性疾病患者凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长，缺乏因子不详，但是半衰期很短，起初这种因子被称为proconvertin，后来将其命名为因子Ⅶ（factor Ⅶ，FⅦ）。此后这种疾病家系的报道逐渐增多。

病因和流行病学

FⅦ是人类凝血系统中一种促凝蛋白，在肝脏中合成后分泌进入循环中以406 个氨基酸残基组成的单链形式存在，含量为0.35～0.60mg/L，半衰期为4～6h。FⅦ是一种丝氨酸蛋白酶原，主要以无活性状态在血液中循环，需要蛋白水解活化后成为有功能的丝氨酸蛋白酶，但是循环中有1%～3%的FⅦ为活化因子（FⅦa），而其他凝血因子在循环中均以酶原形式存在。编码FⅦ的基因(F7)位于染色体13q34 上,长约15kb,含有9 个外显子。作为一种维生素K 依赖凝血因子,翻译后的FⅦ蛋白在N 末端Gla 结构域中的谷氨酸残基需要通过肝细胞内质网中γ-谷氨酰羧化酶羧化成γ-羧基谷氨酸残基(Gla)，方可成为有生物学功能的FⅦ。在血管壁损伤后，释放的组织因子（TF）与少量FⅦa 结合后可以启动凝血过程,而FⅦa 自身无法有效启动凝血过程。FⅦa-TF 复合物可以发挥丝氨酸蛋白酶的作用将因子Ⅸ（FⅨ）及因子Ⅹ（FⅩ）激活为FⅨa 及FⅩa，最终形成稳定的纤维蛋白止血凝块。CFⅦD 是由于编码FⅦ的基因(F7)突变导致血浆中FⅦ促凝活性（FⅦ∶C）降低引起的出血性疾病，常染色体隐性遗传,发病率为1/50 万，其占罕见遗传性出血性疾病中的1/3,近亲结婚种族中发病率较高。F7 突变具有异质性，患者一般为纯合突变或复合杂合突变，错义突变约占70%～80%，其次为剪接位点突变，无义突变及小片段缺失相对较少。FⅦ缺乏在中国尚无确切的流行病学数据，2022 年国家血友病病例信息管理系统中登记可随访的CFⅦD 患者共有193 例，包括85（44%）例男性及108（56%）女性患者。

临床表现

整体而言，在CFⅦD 中，多达1/3 的患者无症状，在其余2/3 患者中，大多数表现为轻度临床症状，而只有10% 至15% 的患者有严重出血。在欧洲罕见出血性疾病网络(EN-RBD)研究中，CFⅦD 被认为是一种较轻的出血性疾病。按照4 级出血严重分型（表17-1）对该病进行分型时发现54.7%患者无症状，16.7%患者发生Ⅰ级出血、21.7%患者发生Ⅱ级出血、仅6.9%患者发生Ⅲ级出血。

表17-1 EN-RBD 研究中出血严重程度定义

出血严重程度定义无症状无出血事件Ⅰ级出血外伤或药物（抗血小板药或抗凝药）引起Ⅱ级出血自发性轻度出血：青紫、瘀斑、小伤口、口腔、鼻衄及月经增多Ⅲ级出血自发性严重出血：血肿、关节出血、颅内出血、消化道出血、脐带残端出血EN-RBD 研究中，发生严重出血患者的FⅦ∶C 范围0～21%，无症状患者FⅦ:C 范围15%～35%，因此依靠FⅦ∶C 并不能把各种出血表现准确区分。此外，虽然FⅦ∶C<2%的患者发生严重出血的风险增高，但是FⅦ:C<1%患者无出血也并不少见，而FⅦ∶C>5%的

患者中也有报道出现严重出血表现。以上均表明在 CFⅦ D 中，患者的出血表现与 FⅦ:C 相关性较差。关于何种因素可以预测患者的出血风险的问题，多项研究均显示既往有出血病史的患者在病程中更倾向于反复发生出血，而实验室检查并不能有效预测 CFⅦ D 患者的出血风险。

国际止血与血栓协会-标准化委员会（ISTH-SSC）推荐 CFⅦ D 分型如下：①重度缺乏：FⅦ:C<10%，发生自发性严重出血风险最高；②中度缺乏：FⅦ:C 10%～20%，有轻度自发性出血或诱因引发出血的风险；③轻度缺乏：FⅦ:C 20%～50%，通常无出血症状。来自中国 CFⅦ D 的研究验证了上述分型的合理性，在 FⅦ:C<10%的患者中 79.8%有出血表现，显著高于 FⅦ:C>10%的患者，且大出血仅发生在重型患者中。

患者出血表现根据出血部位及程度可以分为非严重出血和严重出血两大类。非严重出血常包括鼻出血(60%)、牙龈出血(34%)、皮肤瘀斑(36%)、月经过多(69%女性)以及其他轻度出血（血尿、血肿）等。这类非严重出血类似于血小板缺陷这种一期止血缺陷的特点，由于出血较轻通常不需要特殊处理。严重出血中常见的有广泛的瘀斑和严重血肿(两者均为 19%)，其次是胃肠道(gastrointestinal, GI)出血(15%)，中枢神经系统(central nervous system, CNS)出血较少(2.5%)。从发病年龄看，危及生命的出血（GI 或 CNS 出血）首次通常在出生后 6 个月内发生，关节出血常在 5 岁以内发生，提示易于发生严重出血的患者，往往在早期即可出现。

女性患者因月经增多可导致严重缺铁性贫血。正常女性在妊娠时 FⅦ:C 会逐渐增高，因此 FⅦ 轻度缺乏的患者在分娩时可能会因为 FⅦ:C 的增高而获得足够止血能力。但是重型患者 FⅦ:C 一般不会上升，患者在分娩时仍有发生大出血的风险。有研究显示在未接受替代治疗患者中有 13% 发生产后出血，而接受替代治疗患者中也有 10% 发生产后出血。但是那些既往没有出血的女性患者在分娩时亦无产后出血发生。

虽然 FⅦ 缺乏是一种出血性疾病，但是据报道 3%～4% 的 FⅦ 缺乏患者可发生血栓事件(深静脉血栓形成和肺栓塞)，静脉血栓形成似乎比动脉血栓形成更为常见。虽然在大多数血栓患者中发现了相关的血栓危险因素，但是这些患者血栓背后原因尚不清楚。这也提示 FⅦ 缺乏并不能确保对静脉血栓栓塞的保护作用。

CFⅦ D 在接受 FⅦ 制剂治疗后，有产生抗 FⅦ 同种抗体的风险。在一项含有 115 例患者的队列中，有 3 例 (2.6%) 发生了抗 FⅦ 抗体，且均为高反应性。

辅助检查

1. 筛选试验　筛选试验包括 PT、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原及血小板计数。CFⅦ D 患者 PT 延长，其他筛选检查正常。重型患者 PT 延长明显，轻型患者中 PT 可能处于正常范围的上限或轻度延长。

2. 混合血浆纠正试验　当 PT 异常时，需要通过患者血浆与正常血浆 1:1 混合纠正试验排除循环抗凝物。当异常 PT 可以被正常血浆纠正时，提示单纯凝血因子缺乏。操作方法参照 APTT 纠正试验。

3. 凝血因子活性及抗原测定　CFⅦ D 的诊断依赖 FⅦ:C 检测，结果通常以百分数 (%) 表示，等同于 IU/dL。FⅦ 抗原水平的测定有助于区分是含量减低和/或者功能异常，根据 FⅦ 活性水平及抗原水平可以将其缺乏分为 Ⅰ型（活性及抗原同步缺乏）及 Ⅱ型（活性水平降低，抗原水平正常或轻度降低）。

4. 基因诊断　目前基于高通量靶向基因测序可以同时检测多个基因，进而确诊包括 CFⅦD 在内的遗传性出血性疾病。F7 基因突变纯合子或者复合杂合突变患者 FⅦ:C<10% 时出血倾向也各有不同，杂合子患者 FⅦ:C 通常在 40%～60%，通常无症状或仅有轻度出血。

诊断

本病的诊断需要结合临床表现、实验室检查以及必要时的基因检测。

CFⅦD 就医的原因通常有以下几点：①因出血表现就诊；②因本病家族史而就诊；③术前或者其他原因发现 PT 延长。

出凝血筛查发现 PT 延长，能够被正常混合血浆就诊，排除香豆素类抗凝药物影响，进一步检测 FⅦ:C 降低，其他凝血因子活性正常，通常即可确诊 CFⅦD。对于疑难病例，可以通过基因检测协助诊断。

需要注意的是正常新生儿 FⅦ:C 正常范围为 28%～104%，在出生后 6 个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断 CFⅦD 时需要与同期的正常参考值对比，在常规补充维生素 K 后检测或者在出生 6 个月以后检测。

鉴别诊断

1. 共同途径凝血因子缺乏症 共同途径凝血因子如 FⅤ、FⅩ、FⅡ及纤维蛋白原均可以导致 PT 延长及 APTT 延长，而 CFⅦD 仅有 PT 延长，通过凝血因子活检测可以鉴别。同时需要鉴别先天性及获得性因子缺乏，可以通过 PT/APTT 纠正实验、凝血因子抑制物定量以及基因检测鉴别诊断。

2. 获得性维生素依赖性凝血因子缺乏症 获得性维生素 K 缺乏可导致 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、蛋白 C、蛋白 S 的活性减低，致病原因包括摄入不足、吸收不良或肠道细菌合成不足等，而香豆素类抗凝剂可以拮抗维生素 K 作用。该类疾病由于多个因子活性降低，一般表现为 PT 及 APTT 均延长，但是在服用香豆素抗凝剂如华法林早期或者鼠药中毒早期，可仅表现为 PT 延长及 FⅦD，之后表现为 APTT 延长及 FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性同时减低，需要通过病史、药物及毒物接触史鉴别。

3. 弥散性血管内凝血 由于原发病导致凝血系统激活，继发纤溶亢进，可出现多个凝血因子活性降低及纤维蛋白原水平降低。一般有原发病存在，同时存在纤维蛋白溶解指标异常，如 FDP 及 D 二聚体增高。通过中国 DIC 诊断积分系统（CDSS）动态评分有利于 DIC 诊断。

4. 肝功能衰竭 肝功能衰竭时肝细胞合成能力下降导致 FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ及 FⅫ降低。因为 FⅦ 半衰期最短，因此在肝病时可以首先表现为 FⅦ:C 下降及 PT 延长。

治疗

CFⅦD 的治疗策略主要包括出血后的止血治疗、围手术期处理以预防出血、频繁/严重出血患者的预防治疗（规律替代治疗）、女性患者产后出血，以及相关并发症（反复出血导致的关节畸形、FⅦ 抑制物）的处理。

1. 非替代治疗 非替代治疗包括抗纤溶药物及性激素等，多为辅助治疗，用以减轻黏膜出血或月经增多。多用于无法获得替代治疗时，或者用以减少凝血因子及血制品替代治疗的使用。

（1）抗纤溶药物：主要包括氨基己酸及氨甲环酸，通过阻断纤溶酶原上赖氨酸结合位点，竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合而发挥抗纤溶作用。氨甲环酸的抗纤溶作用约 10 倍于氨基己酸，且副作用小，有静脉及口服两种剂型。抗纤溶药物可以静脉输注、口服及局部外用，适用于鼻衄、月经出血、牙龈出血以及术前给药，也可用于轻度出血或者小手术时。手术中应用抗纤溶药物可以减少凝血因子制剂的使用。抗纤溶药物可以分泌入泌尿道，因此泌尿系出血时应避免使用，以防形成血凝块阻塞泌尿道。此类药物在与凝血酶原复合物同时使用时应谨慎，以防血栓事件发生。

氨基己酸用于成人时可在30～60min 内给予4～6g 的负荷量静脉输注，后续持续给予1g/h，或同等剂量分次给予，可口服也可注射。成人口服剂量为每次2g，每日3～4 次，小儿口服剂量为每次0.1g/kg，每日3～4 次。氨甲环酸用法为成人1～2g/d，分1～2 次静脉注射或静脉滴注，口服给药时也是1～2g/d，分2～4 次给药。在围手术期使用时，静脉制剂在手术开始前输毕即可，口服制剂在手术开始前2h 服用。

（2）性激素口服避孕药、孕激素及左炔诺孕酮释放宫内节育器：主要用于月经量过多的女性患者，应由妇科医师具体实施。

2.替代治疗替代治疗是指通过补充FⅦ而恢复患者凝血功能以达到止血或者预防手术出血的目标。目前国内含有FⅦ的用于替代治疗的产品主要包括新鲜冰冻血浆（FFP）、凝血酶原复合物（PCC）、重组人活化因子Ⅶ（rFⅦa）。

（1）FFP 的特点是含有血浆中正常存在的所有凝血因子，适用于确诊前或者没有其他FⅦ浓缩产品时的替代治疗，缺点是由于正常血浆中FⅦ∶C 较低，无法将患者FⅦ提升至较高水平，且未经过病毒灭活的血浆有病毒感染的风险。

（2）PCC 是一种血浆浓缩蛋白产品，根据其包含的FⅦ含量的多少，可以分为四因子PCC（含有FⅨ、FⅡ、FⅩ及较高含量FⅦ）及三因子（主要含有FⅨ、FⅡ、FⅩ，FⅦ含量较低）。PCC 的定量以FIX 为标准，不同产品的PCC 可以从药品说明书中获取FⅦ含量。CFⅦD 患者应用PCC 替代治疗时，FⅦ因半衰期短（4～6h）会在6 个半衰期（24～36h 内）内完全代谢，而其他半衰期长的因子在连续使用时会导致因子蓄积，因此有发生血栓事件的风险。

（3）rFⅦa 是一种利用基因重组技术生产的活化人FⅦ，为FⅦa 高浓缩物。rFⅦa止血疗效确切，缺点是半衰期过短（3h），严重出血或围手术期时需要频繁输注，且药物价格昂贵。

3.治疗方案FⅦD 患者急性出血、围手术期替代治疗及预防治疗方案见表17-2。

（1）一般风险评估：如果CFⅦD 患者的FⅦ∶C<10%，或者有其他凝血功能障碍或个人出血史，则出血风险较高。既往发生过出血的患者，病程中再次发生出血的风险增加。

（2）对于轻度出血或者出血风险较高的小手术，以及低出血风险病例的所有出血事件和手术，可给予氨甲环酸治疗，方案如前所述。

（3）对于大出血或出血风险较高的大手术病例，每4～6h 给予rFⅦa 治疗，至少3次。

（4）对于有个人或家族严重出血史的病例需要考虑长期预防。例如rFⅦa 20～40μg/kg，每周3 次，根据临床疗效调整剂量。

（5）对于FⅦ活性<20%的妊娠末期患者，如果既往有出血病史或者需要剖宫产，可考虑给予rFⅦa 15～30μg/kg，每4～6 小时一次，持续至少3 天。并发症的处理

1.反复出血形成关节病的患者，处理方式与血友病相同。2.FⅦ抑制物形成的患者,由于罕见,目前没有统一的治疗方案。如果对FⅦ替代治疗有效，可以继续FⅦ制剂治疗。已有患者接受免疫耐受诱导治疗及免疫抑制剂治疗清除抗体的成功案例报道。

表17-2 FⅦ制剂替代治疗的方案及疗程

FⅦ产品按需治疗剂量预防治疗方案围手术期方案新鲜冰冻血浆10～20ml/kg 10～15ml/kg每周2 次

—

凝血酶原复合物　　30～40U/kg　　　30～40U/kg　　　—

每周2～3次

—重组人活化因子Ⅶ　15～30 μg/kg　　20～40 μg/kg　　术前 rFⅦa 15～30 μg/kg；

每4～6h 1次　　每周2～3次　　每4～6h重复；

逐步延长至8～12h一次；

诊疗流程(图 17-1)

〔图：17-1　先天性凝血因子Ⅶ缺乏症诊疗流程〕

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