胱氨酸贮积症

概述

胱氨酸贮积症（cystinosis）是一种罕见的溶酶体贮积症，是由于编码溶酶体膜蛋白胱氨酸转运体（cystinosin）的 CTNS 基因发生突变，导致胱氨酸在机体细胞的溶酶体中积聚引起的一种常染色体隐性遗传病。临床上根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型。婴儿型病情最重也最常见，表现形式多样，出生后出现肾脏症状和肾外症状。青少年型也叫迟发型。

病因和流行病学

CTNS 基因突变导致溶酶体膜转运胱氨酸的功能出现缺陷，不能将这些蛋白质降解过程中产生的胱氨酸从溶酶体中转运至胞浆内，致使胱氨酸在全身各组织器官的细胞溶酶体中的大量积聚而影响细胞的正常功能，患者的结膜、角膜、肝脾、淋巴结、肾脏、甲状腺、肠道、肌肉、脑、巨噬细胞和骨髓等细胞中均可见到胱氨酸晶体。肾脏病变为主的患者临床可表现为肾小管功能损伤，如范科尼综合征（Fanconi syndrome），可出现肾功能损伤，最终致终末期肾病。肾脏病理免疫荧光阴性，光镜下胱氨酸晶体沉积可见于间质细胞、肾小球上皮细胞等。由于胱氨酸晶体可溶解于水溶液，通过福尔马林固定和石蜡包埋的组织切片中通常看不到胱氨酸晶体。冰冻切片上可见六角形、菱形或多形晶体，在偏振光下具有双折射。早期肾小管上皮细胞变性，近端小管萎缩变薄可出现特征性的狭窄呈“天鹅颈样”改变。可见到较多体积增大的多核足细胞和肾小球壁层上皮细胞。还可见不同程度的肾小管萎缩、间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化等。电镜下可见足细胞的足突融合。

CTNS 基因位于 17p13.2，全长 23kb，包含 367 个氨基酸和 7 个跨膜结构域。至今已发现超过 140 种突变，虽然错义突变和无义突变占 40%，但在北美和北欧的胱氨酸贮积症肾病（婴儿型）患者中最常见的突变为 57kb 纯合缺失（缺失区域包括外显子 1～9 及部分外显子 10），约占 50%，只含有一个 57kb 缺失的复合杂合子患者症状通常较纯合缺失的患者轻，多表现为青少年型。

婴儿型（肾病型）胱氨酸病是最常见的类型，据估计每 10 万～20 万名儿童中就有 1 例婴儿型患儿。儿童肾功能衰竭患者中胱氨酸贮积症占 5%。国内尚无发病率统计。

临床表现

根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型（眼病型）。

1. 婴儿型 是最常见亚型（占 95%）。肾脏受累是常见表现。通常在 3～6 月龄时出现肾小管功能障碍引起的症状和体征，包括多尿、烦渴、生长发育落后。

患者出生时正常，6～9 个月时出现生长缓慢，频繁呕吐（晨起时多见）、食欲差、喂养困难，加之自肾脏丢失大量营养物质，常导致营养不良，生存困难。范科尼综合征早在生后 6 个月即可出现，表现为多尿、低钾血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低钙血症、低磷血症、高尿钾、糖尿等。1 岁左右出现低磷性佝偻病表现，血清碱性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延迟、独立行走时间延迟、行走时腿痛，严重的低钙血症可引起惊厥或手足搐搦。严重的低钾血症、低钠血症等可导致心律失常。可出现蛋白尿，甚至到大量蛋白尿的水平。约 5 岁左右出现血肌酐升高，如无有效治疗，10 岁左右可进展到终末期肾病。此外患者还可能出现轻微面容异常、畏光（10 岁左右）、甲状腺功能减退（10 岁左右）、良性高血压、出汗障碍、骨龄落后、青春期延迟 1～2 年、男性原发性性机能减退、男性不育等

症状。如不经治疗或肾脏移植，多数早发型患者在 10～20 岁左右死亡。肾移植后的患者寿命延长，但在 20～40 岁左右可能会由于胱氨酸在其他系统的贮积而出现多系统受累。

60%的患者可出现空泡性肌病表现，如进行性肌无力，咀嚼和吞咽困难，肌电图呈疾病改变；限制性肺通气障碍，肺功能检查 FVC 和 FEV₁ 下降；胃肠道症状包括返流、易激惹综合征、食管炎、胃/十二指肠溃疡、肝肿大和门静脉高压症、胰腺外分泌功能不全；血管钙化、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、肾素依赖性高血压、扩张型心肌病和主动脉瘤；中枢神经系统及血管钙化、脑萎缩；其他如代谢性骨病和凝血功能障碍等。患者智力正常，有时有轻度的认知交流障碍。

眼部的迟发性病变表现是由于胱氨酸晶体沉积在前房、虹膜、睫状体、脉络膜、视神经,眼底造成的。主要表现为带状角膜病、角膜周边新生血管、后粘连、退行性视网膜色素变性等。

2. 青少年型 占 5%。多在青春期起病，肾脏和眼部改变与早发型类似，但症状出现晚而且相对较轻，常表现为蛋白尿，伴或不伴肾小管病变，疾病进展较慢。有些患者虽然不出现明显佝偻病、生长迟缓、电解质紊乱、畏光等症状。终末期肾病可出现在 15 岁～30 岁间或更晚。眼型也称非肾病型。仅表现为畏光，无肾脏损害。

3. 成人型 成人型胱氨酸病以眼和骨髓出现胱氨酸结晶为临床特征。患者出现畏光，眼科检查观察到角膜有结晶沉积。成年患者一般不表现其他系统胱氨酸病的表现。

辅助检查

1. 常规检查 包括①尿量、尿常规、24 小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、尿电解质等；②血常规、肝肾功能、血电解质及钙、磷、碱性磷酸酶检测、血气、甲状腺功能、25-OH 维生素 D、1,25-OH 维生素 D 等；③X 线骨骼检查、骨龄、泌尿系统超声检查等。

2. 角膜裂隙灯检查 角膜胱氨酸积聚伴晶体形成是胱氨酸病典型的肾外表现。可引起畏光、睑痉挛和角膜糜烂，最早可在 1 岁前出现，16 个月后常见。

3. 血白细胞胱氨酸检测 应用质谱分析（MS）或胱氨酸连接蛋白分析方法检测白细胞中的胱氨酸含量。肾病型通常为 3.0～23.0 nmol half-cystine/mg protein；非肾病型为 1.0～3.0 nmol half-cystine/mg protein；杂合子为 ≤1.0nmol half-cystine/mg protein；正常人为 ≤0.2 nmol half-cystine/mg protein。

4. CTNS 基因突变检测 提取患者外周血 DNA，对其 CTNS 基因的所有外显子进行 PCR 扩增测序，检测致病突变，对未发现基因突变的，应用定量 PCR 等方法做 CTNS 缺失检测。

诊断

对于临床表现为范科尼综合征等肾小管结构和功能异常，包括生长发育障碍、糖尿、多尿多饮、电解质失衡、脱水和/或佝偻病等症状的患儿，如果裂隙灯检测角膜有胱氨酸晶体沉着，应高度怀疑胱氨酸贮积症。如患者白细胞内胱氨酸含量增加、CTNS 基因发现两个致病突变，可明确诊断。应尽早诊断，以确保及时启动半胱胺治疗。

外周血白细胞或成纤维细胞中游离胱氨酸的含量增高，最高可达到正常的 50 倍。目前由于检测方法的不同，胱氨酸水平的差异较大，采用液相色谱-串联质谱法检测胱氨酸结合蛋白更为稳定敏感，并可检测到杂合子携带者。在双折射偏振光线下观察骨髓,结膜、肾、肝、肠及其他组织活检，可见胱氨酸晶体。

鉴别诊断

1. 肝豆状核变性 是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍遗传病，可表现为肝、肾、

神经或精神异常等；发病年龄从 3 岁到 50 岁不等。患者血铜降低，血铜蓝蛋白降低，角膜 KF 环，尿铜排泄增加。ATP7B 基因的纯合突变或符合杂合突变是致病原因。

2. 眼脑肾综合征 X 连锁隐性遗传病，见于男性，临床表现为白内障、青光眼、视力下降、肌张力低下、智力障碍和范科尼综合征等。10 岁以后可出现缓慢进展的肾小球硬化和肾脏衰竭。患者 OCRL 基因可检测到致病性变异。此外，OCRL1 基因突变也可导致 Dent 病，表现为范科尼肾综合征的典型表现。

3. 其他疾病 如半乳糖血症、糖原贮积症等继发的范科尼综合征。其他如巴特综合征、维生素 D 缺乏性佝偻病、多发性骨髓瘤等都和本病的部分临床表型类似，需注意鉴别诊断。

治疗

确诊患者，应在治疗前对患者生长发育、肾脏和肾外表现做全面评价。

1. 对症治疗 积极对症支持治疗，控制范科尼综合征，维持正常的水电解质平衡，预防低磷性佝偻病和酸中毒，有助于改善生长发育和生活质量。针对范科尼综合征，对儿童患者不限制水，但需补充枸橼酸盐纠正酸中毒；应用磷酸盐预防和治疗低磷佝偻病；补充维生素 D 协助肠道吸收磷酸盐；根据需要补充钾、钙、镁和肉碱；患胃肠疾病时注意水、电解质的补充；血管紧张素转换酶抑制剂可以减缓病情发展，减轻蛋白尿，但应用时需监测肾功能变化，晚期肾功能不全时需要警惕高钾血症；当肌酐清除率降至 20 ml/(min 1.73m²)以下，出现氮质血症和进行性高血压时，应考虑肾脏替代治疗。如出现畏光症状，应避免阳光照射、戴墨镜、润滑眼球。

婴儿型胱氨酸病治疗以补充水电解质、维生素矿物质、保护肾功能等对症治疗，进展至终末期肾病的患者可选择肾脏替代治疗（腹膜透析、血液透析、或肾脏移植），婴幼儿推荐腹膜透析，特别是自动化腹膜透析。必须依据尿量调整补充水电解质；最好将血浆碳酸氢盐浓度保持在 21～24 mEq/L，并纠正低钾血症和低钠血症。甲状腺功能减退症给予甲状腺素替代治疗；生长迟滞可早期开始使用生长激素；脾功能亢进伴持久性白细胞减少和/或血小板减少酌情进行脾切除术。

2. 胱氨酸消耗治疗 酒石酸半胱胺[cysteamine bitartrate ]是目前国际上治疗胱氨酸贮积症的首选药物。此药通过在细胞内形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低细胞内 90% 的胱氨酸含量，因结构上与赖氨酸相似，可使用赖氨酸排泄通道将胱氨酸排出溶酶体膜，该药还有消耗生长抑素、增加细胞内谷胱甘肽水平的作用。虽然半胱胺的治疗不受年龄和病情的限制，但其只能减轻器官损害而不能逆转病情，故建议及早使用。早期积极治疗可以显著延缓 CKD 5 期的进展，并预防或延缓肾外受累，使许多患者不做肾移植也能生存至 20 岁以上。此药气味具有刺激性气味，故其主要副作用为恶心呕吐。

即使产前诊断已确诊的患儿，半胱胺治疗并不能纠正近端小管功能障碍，早期给予充分治疗也可改善生长发育，降低发生甲状腺功能减退的概率。

遗传咨询和再生育指导

此病是常染色体隐性遗传病，应避免近亲结婚，生育过患者的高危家庭及亲属应进行遗传咨询。患儿父母如果再次生育，每次妊娠再次生育患儿的概率为 25%，因此建议患儿母亲孕期进行基因产前诊断，或三代试管植入前诊断。建议成年患者的配偶做 CTNS 基因检测明确是否突变携带者，如为 CTNS 基因突变携带者，则其后代患病风险为 50%，也建议孕期女性行基因产前诊断，或三代试管植入前诊断。此外，女性患者怀孕易致早产，应密切监护。

诊疗流程（图 21-1）

〔图：21-1 胱氨酸贮积症诊疗流程〕

注：虚线示如果临床症状高度可疑可以直接做基因测序

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