肾透明细胞肉瘤

概述

肾透明细胞肉瘤（clear cell sarcoma of the kidney, CCSK）为间叶性肿瘤，多发生于1～3 岁儿童，较少发生于6 个月以内婴儿及成人，其发病率仅次于Wilms 瘤。早期缺乏典型临床表现，以腹部肿块、血尿、腹痛等表现多见，部分患儿有发热、乏力等非特异性临床表现。CCSK 5 年总生存率为73%～86%，约16%患者出现复发，且复发患者预后不佳，5 年总生存仅约26%。

病因和流行病学

CCSK 是儿童第二大肾脏恶性肿瘤，约占儿童原发肾脏肿瘤的2%～5%，仅次于Wilms 瘤。其临床表现与Wilms 瘤相似，最早被认为是Wilms 瘤的不良预后亚型，但因其独特的病理特征、骨转移倾向而明显区别于Wilms 瘤，1978 年Beckwith 和Palmer 首次使用“肾透明细胞肉瘤”来描述此肿瘤。CCSK 好发于男患儿，患儿男∶女约为2∶1，平均发病年龄为36 个月。大多数患者诊断时为Ⅱ期（37%）及Ⅲ期（34%），患者年龄、分期、肿瘤坏死与CCSK 的预后相关。CCSK 的病因尚不明确，CCSK 患者的基因组较为稳定，其突变、拷贝数变异较为少见，同时目前研究发现CCSK 不呈现家族遗传性。目前较为公认的CCS K 基因变异有两种，其一为t(10;17)(q22;p13)易位导致YWHAE-NUTM2B/E 融合基因的产生，这一遗传学异常可导致Cyclin D1 过表达，文献报道Cyclin D1 在CCSK 细胞核的弥漫强阳性表达，是相对特异的免疫标记物，可有助于该病的诊断，但缺乏大规模临床报道；此外85%的CCSK 患儿中发现了X 连锁的bcl-6 共抑制基因（BCOR）第15 号外显子的内部串联重复性扩增。

临床表现

CCSK 多见于单侧，尚未见明确双侧发病报道。患者早期常可无特异性临床表现，常见表现为腹部肿块、腹痛、血尿；其他非特异性临床表现包括呕吐、纳差、发热、便秘及高血压。由于肿块生长迅速，患儿常伴有营养不良；骨转移患者还会出现骨痛等表现，大约有5%可合并肾静脉及下腔静脉癌栓。多数CCSK 发现时已出现转移，研究表明约有29%的患者诊断时就发生了淋巴结转移。其常见转移部位为淋巴结、脑、骨、肺、肝，此外还会转移到较为罕见的部位如头皮、硬膜外、鼻咽、颈部、脊髓旁、腹壁、腋窝等部位。美国儿童肿瘤协作组系统COG 分期系统及我国CCCG 分期系统沿用国际肾母细胞研究（NWTS）分期基础上对其改进，分期取决于术前影像学结果、肾脏切除手术中信息以及病理结果。而国际儿科肿瘤学会分期即SIOP 系统，根据化疗后的手术评估进行分期，分别见表14-1。

表14-1不同组织对CCSK 的分期

国际小儿肿瘤协会(SIOP)分期分期美国儿童肿瘤协作组(COG)分期

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会（CCCG）分期Ⅰ期肿瘤局限于肾内，可完整切除，肾被膜完整，术前瘤体无破裂或活检，肾窦血管未侵犯，切缘阴性，淋巴结阴性

肿瘤局限在肾脏或肾周纤维假包膜内，未侵犯外膜，可完整切除，切缘阴性;肿瘤组织可突入肾盂系统，但周围管壁未受累;肾窦血管未受累;肾内血管可

必须满足以下所有标准：①肿瘤局限于肾脏，手术完整切除；②肾包膜完整；③肿瘤切除前无穿破或术前活检；④肾窦血管无侵犯；⑤手术切缘及远

| 〔续上页〕 | | 受累;肾周脂肪/肾窦可出现坏死；可穿刺活检 | 端无肿瘤残留依据 |

| Ⅱ期 | 完整切除，切缘阴性，肿瘤局部浸润(肾被膜、肾窦)，肾窦血管侵犯，切缘阴性，如果血管瘤栓，能随瘤肾一并切除则考虑为Ⅱ期 | 肿瘤延伸至肾脏或肾周纤维假包膜外，侵犯肾周脂肪，可完整切除，切缘阴性;肿瘤侵犯肾窦血管、淋巴管，可完整切除;肿瘤侵犯邻近脏器或下腔静脉，但可完整切除;可穿刺活检 | 肿瘤完全切除，手术切缘及远端无肿瘤残存依据，但肿瘤超出肾实质：包含下列情形之一：①肿瘤局部扩散浸润(如肾包膜浸润或肾窦软组织广泛侵犯)；②肾切除标本内肾实质外浸润，如肾实质外血管和肾窦浸润 |

| Ⅲ期 | 腹盆腔淋巴结受累，肿瘤穿透腹膜表面或腹膜种植，肉眼或镜下残留，肿瘤侵犯重要脏器，肉眼无法完整切除，术前或术中肿瘤破裂，术前活检，肿瘤分块切除 | 肿瘤无法完整切除，切缘残留(肉眼或镜下残留);腹部淋巴结受累;术前肿瘤破裂;肿瘤侵犯腹膜组织;腹膜种植转移;血管或输尿管切缘有瘤栓残留，分块切除;术前活检手术;如果化疗后淋巴结或切缘为坏死，认定为Ⅲ期 | 局限于腹部的非血行转移性肿瘤，有术后肿瘤残留依据，包括：①腹部或盆腔的淋巴结侵犯(超出腹盆部的淋巴结转移为Ⅳ期)；②肿瘤浸润腹膜表面；③腹膜肿瘤种植；④术后肉眼或镜下发现切除边缘肿瘤存在；⑤因肿瘤浸润重要组织未能完全切除；⑥术前、术中肿瘤破溃；⑦所有接受术前化疗者，无论化疗前是否有任何形式的活检；⑧肿瘤分次切除(如分开切除的肾上腺有肿瘤细胞、肾静脉癌栓与肾肿瘤分开切除等)，原发肿瘤从下腔静脉扩散到胸部下腔静脉和心脏 |

| Ⅳ期 | 血行转移(肺、肝、骨、脑)，腹盆腔外淋巴结转移 | 血行转移(肺、肝、骨、脑)，腹盆腔外淋巴结转移 | 血行转移(肺、肝、骨骼、脑等)，超出腹盆腔的淋巴结转移 |

| Ⅴ期 | 诊断时双侧肾脏存在肿瘤 | 诊断时双侧肾脏存在肿瘤 | 诊断时双侧肾脏存在肿瘤。同时需对单侧进行以上标准分期 |

辅助检查

1.腹部超声 多提示肾区囊实性、回声不均匀占位性病变。彩色多普勒超声能够提供肿块血供信息，通过多普勒超声检查肿瘤是否侵犯肾静脉和下腔静脉，并评估血流通畅性。

2.CT 可见肾区不规则混杂密度肿物影，肿瘤边缘欠清，部分增强扫描显示有不均匀强化，此外 CT 能够明确静脉是否受累，区域淋巴结是否增大以及肾上腺和其他器官情况。

3.MRI 表现为T₁WI呈不均匀低信号，T₂WI呈夹杂条索状或斑片状低信号的不均匀高信号，增强后肿瘤呈明显不均匀强化。MRI能够对静脉是否受累及其程度进行评价，对下腔静脉癌栓灵敏度约为90%，特异度约为75%～100%。研究表明脑是CCSK转移及复发好发位置，约40%复发出现在脑，当CCSK诊断明确时，应进行头颅MRI检查。

4.全身骨扫描 骨为CCSK转移及复发的好发转移部位之一，出现骨转移的肾肿瘤的患儿高度怀疑CCSK，推荐术前进行全身骨扫描。

5.¹⁸F-FDG-PET/CT 费用较为昂贵，主要用于发现远处转移以及对放化疗疗效的评价。

诊断

因CCSK与Wilms瘤临床表现极为相似，术前影像学表现也较难与肾母细胞瘤区别，故术前诊断十分困难，主要靠病理诊断。此外，相当比例肾透明细胞肉瘤在诊断时已经发生转移，因此推荐术前完善骨扫描、头颅及肺CT或MRI等相关的检查，有条件建议行¹⁸F-FDG-PET/CT检查。

鉴别诊断

常见的需要与CCSK鉴别诊断的疾病包括：

1.Wilms瘤 是儿童最常见肾脏恶性肿瘤，其预后好于CCSK。早期常无明显症状，可出现腹部包块、腹痛、血尿，多为孤立性病变，约5%～7%为双侧病变。由于CCSK存在多种组织学变异，术前影像学检查不能与CCSK鉴别，病理检查为诊断金标准。

2.肾横纹肌样瘤 一种高度恶性的肾脏肿瘤，最常见于2岁以下的儿童，几乎从未见于5岁以上人群。患者就诊时肿瘤常已发生转移，累及肺、腹部、淋巴结、肝、骨和脑。

3.先天性中胚层肾瘤 先天性中胚层肾瘤常在1岁之前或通过产前超声发现，可以分为经典型和细胞型。该肿瘤伴有高血压及血钙和肾素浓度升高。

治疗及预后

CCSK被归类为小儿不良预后肾恶性肿瘤亚型，近年来其5年总生存率已提升至73%～86%，但约16%患者出现复发且复发患者5年总生存仅约26%。其治疗应在明确诊断和分期的基础上，予包括手术、化疗和放疗的联合治疗。

1.手术治疗 手术不仅是治疗，也是诊断和分期的重要步骤。所有能够耐受手术的，且可切除的肿瘤均建议手术治疗，推荐行开放根治性肾切除术以完整切除瘤体。部分瘤体较大或浸润附近器官不易切除者可先行活检确定病理类型，根据病理类型化疗后再做根治手术。

2.术前新辅助化疗 术前化疗可降低肿瘤分期，使肿瘤完整切除的同时更有可能保留邻近组织。SIOP方案推荐术前可使用长春新碱和放线菌素用于Ⅰ～Ⅲ期肿瘤，长春新碱、放线菌素联合多柔比星用于Ⅳ期，但术前化疗与直接手术患者5年无事件生存及总生存未见显著差别。

3.术后辅助化疗方案 NWTS推荐使用长春新碱+环磷酰胺+阿霉素与异环磷酰胺+依托泊苷交替化疗方案。SIOP推荐使用的术后化疗方案为：Ⅰ～Ⅲ期患者依托泊苷+卡铂+异环磷酰胺与环磷酰胺+多柔比星交替使用；Ⅳ期患者异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷和环磷酰胺+多柔比星或者环磷酰胺+长春新碱交替使用。AREN0321 COG临床试验推荐术后Ⅰ～Ⅲ期患者长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷化疗24周；Ⅳ期患儿在上述药物的基础上，加入卡铂。我国WT-2015方案推荐则与AREN0321 COG方案一致。总的来说，相较于肾母细胞瘤，CCSK需要更强化的化疗方案。

4.放疗　Ⅱ～Ⅳ期 CCSK 患者均需放疗。COG 方案认为接受了严格的病理检查及淋巴结取样确认的 期肿瘤可以不接受放疗，最新 NWTS 放疗方案则移除了 期患者，而对 Ⅱ～Ⅳ期及转移灶均推荐在手术及化疗基础上联合放疗。我国 WT-2015 方案中亦认为术后 10 天内需开始放疗，但对 CCSK 患者各分期放疗方案未进一步说明。同时无论术前化疗或手术治疗的反应如何，Ⅳ期 CCSK 患者均需对转移部位进行放疗。

对于复发的病人，目前尚无明确的最佳治疗方案。有研究表明异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷化疗有效，但疗效尚不明确。

并发症监测

由于使用了多种化疗药物及放疗，治疗过程中需要严格监测患者药物反应，可能出现的药物副作用，如：恶心、呕吐等化疗反应；同时还需警惕化疗药物引起的严重肾毒性、心功能损害、听力损害、第二原发肿瘤发生等问题。因此需监测患者血常规、肝功能、肾功能、超声心动图及听力测定等。此外，由于 CCSK 复发部位好发于脑、骨等部位，在后期随访过程中需注意神经系统体格检查，定期行头部 MRI、骨扫描甚至 ¹⁸F-FDG-PET/CT 复查。

诊疗流程（图 14-1）

〔图：图 14-1 肾透明细胞肉瘤诊疗流程〕

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