梅克尔细胞癌

概述

梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）又称原发性皮肤神经内分泌癌，是一种罕见的皮肤侵袭性肿瘤，占所有皮肤恶性肿瘤的不到 1%。MCC 主要发生于白种人，危险因素包括高龄、紫外线照射、男性、免疫抑制以及梅克尔细胞多瘤病毒感染。临床通常表现为快速生长的红色结节或斑块，最常见于日光暴露部位。组织病理学上肿瘤细胞具有小细胞神经内分泌外观，免疫组化常 CK20 阳性、TTF-1 阴性。分期主要基于美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟第 8 版。局部 MCC 的一线治疗是手术切除，术后评估切缘，辅以术后放疗。前哨淋巴结活检推荐用于所有没有临床或影像学可检出淋巴结或远处转移的 MCC 患者。前哨淋巴结阳性建议完全淋巴结清扫联合辅助放疗或单独进行辅助放疗。宏观淋巴结受累应进行完全淋巴结清扫，辅以术后放疗。晚期 MCC 可考虑将抗 PD(L)-1 抗体免疫治疗作为一线全身治疗。MCC 总体预后较差，治疗后需密切监测复发及第二原发肿瘤（MCC 以外的其他肿瘤）。

病因和流行病学

MCC 的主要危险因素是慢性紫外线暴露、免疫抑制及梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）感染。MCPyV 阳性与阴性的 MCC 在分子发病机制和组织病理上可能存在差异。病毒阴性的 MCC 通常具有强紫外线特征的高肿瘤突变负荷，视网膜母细胞瘤蛋白(RB)和 p53 是最显著的突变基因。病毒阳性的 MCC 主要与 MCPyV 对宿主细胞的克隆整合及转化相关。在免疫抑制人群中，发生肿瘤转化的细胞可能会出现无法控制的克隆增殖从而出现临床大体可见的肿物。MCC 的起源细胞尚不清楚，可能起源于前 B 细胞或表皮干细胞。然而，越来越多的证据表明，毛囊间表皮和毛球基底部的角质形成细胞可能分别为紫外线和病毒相关 MCC 的细胞起源。

MCC 是一种罕见的皮肤癌，其发病率在(0.12～2.5)/10 万不等，发病率从高到低依次是澳大利亚＞新西兰＞美国＞欧洲大陆＞斯堪的纳维亚半岛国家。中国尚缺乏流行病学数据。随着时间的推移，大多数地区的发病率似乎都在显著上升，从 1985 年到 2013 年，发病率上升了 3 到 5 倍，这可能与人口老龄化以及检出率和登记率的提高有关。

临床表现

MCC 典型临床表现为坚硬、无症状、无压痛的肉色或红色结节或斑块，通常在几周或几个月内迅速增大。早期溃疡、出血并不常见，但可能在晚期发生。原发肿瘤的大小不等，一篇病例系列报道显示 21.2% 的病例原发肿瘤直径＜1cm，43.3% 直径在 1～2cm，35.5% 直径＞2cm。

MCC 最常见的解剖部位是头颈部（29%～43.9%）、四肢（36.9%～45%）等日光暴露部位，其他部位少见但也可发生，黏膜、腮腺、下颌下腺、鼻腔罕见受累。少数情况下，原发肿瘤(pT)部位未知，淋巴结或远处器官转移可能为其首发表现（0.8%～14%）。

辅助检查

1. 皮肤镜 MCC 的皮肤镜检查显示主要为乳红色或粉红色无结构区，可有多形性血管存在，包括点状、肾小球状、树突状和线状不规则血管。但这些皮肤镜表现非 MCC 特异性表现，也可在其他恶性肿瘤如皮肤鳞状细胞癌或无色素性黑素瘤中出现。

2. 皮肤组织病理 MCC 病理主要表现为真皮和皮下组织的实性结节，在 HE 染色时，典型的肿瘤细胞表现为均匀的小圆形蓝色未分化细胞，呈片状和巢状或结节状分布，胞浆

较少，细胞核染色质呈“盐和胡椒”状，核仁大呈分叶状，核有丝分裂像常见，偶有坏死。小细胞变异型与皮肤淋巴瘤表现出重叠特征。重要的鉴别诊断包括黑色素瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤、皮肤白血病或转移到皮肤的低分化癌(如小细胞肺癌)。浅表型或原位型可能被误认为其他上皮内恶性肿瘤。鉴别诊断需加染免疫组化。MCC 的免疫组化特征是同时表达上皮标记物以及神经内分泌标记物，前者如细胞角蛋白20（CK20）、AE1/ AE3 和CAM5.2，染色特征为核旁点样染色，后者如神经元特异性烯醇化酶(NSE，灵敏度高，但特异度低)、突触素（Syn）、CD56 和嗜铬粒蛋白A(CgA，对MCC 更特异)。相比之下，以下标记物通常呈阴性，如甲状腺转录因子1 (TTF-1)、S-100 和HMB-45、白细胞共同抗原和其他淋巴细胞标志物、CK7 和CEA。TTF-1 常用于与小细胞肺癌进行鉴别诊断，特别是当原发灶不明时；S-100 和HMB-45 常用于与黑色素瘤的鉴别诊断；白细胞共同抗原和其他淋巴细胞标志物常用于与淋巴瘤的鉴别诊断；CK7、CEA 常用于与汗腺癌的鉴别诊断。

3.实验室检查（1）MCPyV癌蛋白抗体阴性可能提示预后不佳，此外，对于MCPyV癌蛋白抗体阳性的患者，其在随访过程中滴度升高可能提示复发。（2）最近的证据表明，NSE 水平升高与疾病进展相关，而免疫治疗期间其NSE 水平降低与免疫治疗反应相关，提示其可能是MCC 中潜在有用的生物标志物。

诊断、鉴别诊断与分期

MCC 的诊断依靠典型的临床和组织病理表现，提示活检的病变特征包括：浅肤色老年人在日光暴露部位出现快速生长的无痛性皮损，尤其是长期免疫抑制的老人。常见的需要与MCC 鉴别诊断的疾病包括表皮囊肿、脂肪瘤、皮肤纤维瘤、血管瘤等常见的皮肤良性肿瘤，以及基底细胞癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、结节性或无色素性黑色素瘤、肉瘤、转移癌。鉴别诊断常依赖于病理及免疫组化。

MCC 的分期及与预后相关性参照AJCC/UICC 第8 版，如下表19-1。

表19-1 MCC 的分期及与预后相关性

临床分期（cTNM） 5 年OS/%

病理分期（pTNM） 5 年OS/%

T N M T N M 0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0ⅠT1 N0 M0 45,0ⅠT1 N0 M0 62.8ⅡA T2，T3

N0 M0 30.9ⅡA T2，T3 N0 M0 54.6ⅡB T4 N0 M0 27.3ⅡB T4 N0 M0 34.8 III任何T N1-3 M0ⅢA T0 N1b M0 40.3 T1～T4 N1a，N1a （sn）ⅢB T1～T4 N1b，N2，N3

M0 26.8 IV任何T任何N M1Ⅳ任何T任何N M1 13.5 c/pT-原发肿瘤：T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌T1肿瘤最大径≤2cm T2 2cm<肿瘤最大径≤5cm

T3 肿瘤最大径＞5cm

T4 原发肿瘤侵犯筋膜、肌肉、软骨或骨

cN——区域淋巴结

Nx 区域淋巴结无法进行临床评估

N0 临床和/或影像学检查未发现区域淋巴结转移

N1 有区域淋巴结转移

N2 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)不伴淋巴结转移

N3 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)伴淋巴结转移

pN——区域淋巴结

pNx 区域淋巴结无法评估

pN0 病理检查未发现区域淋巴结转移

pN1 有区域淋巴结转移

pN1a(sn) 临床隐匿性淋巴结转移仅通过前哨淋巴结活检确诊

pN1a 临床隐匿性淋巴结转移伴淋巴结清扫

pN1b 临床和/或影像学检查发现区域淋巴结转移，显微镜下证实

pN2 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)不伴淋巴结转移

pN3 移行转移(原发肿瘤不连续：位于原发肿瘤与引流区域淋巴结之间或原发肿瘤远端)伴淋巴结转移

cM——远处转移

M0 临床和/或影像学检查未发现远处转移

M1 临床和/或影像学检查发现远处转移

M1a 转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结

M1b 肺转移

M1c 转移到其他内脏

pM——远处转移

M0 临床和/或影像学检查未发现远处转移

pM1 显微镜下证实远处转移

pM1a 显微镜下证实转移到皮肤、皮下组织或远处淋巴结

pM1b 显微镜下证实肺转移

pM1c 显微镜下证实其他远处转移

注：对于临床或影像学没有淋巴结转移证据的 MCC 患者(Ⅰ~Ⅲ期)，前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)应作为一种分期方法。

治疗

1.治疗原则 尽可能切除肿瘤或降低肿瘤负荷，延长生存期，降低复发率。

2.原发肿瘤的处理：（1）对于临床无淋巴结受累的局部可切除 MCC，首选切缘大于 1cm 的宽切缘手术切除或 Mohs 显微描记术，并同时在术前或术中进 SLNB 评估。切缘＜1cm、组织切缘阳性或至少存在一个高危因素的患者，建议联合术后放疗。其中高危因素包括：较大的原发肿瘤（＞1 cm）；慢性 T 细胞免疫抑制、艾滋病（HIV）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、实体器官移植、头颈部原发肿瘤、组织病理上存在淋巴血管浸润

(LVI)。辅助放射治疗应在手术切口愈合后尽早进行，延迟放疗（＞7-8 周）与不良预后相关。如果不能进行辅助放疗，则安全切缘应扩大至 2cm。当由于患者或肿瘤相关因素难以或不可能获得较宽的手术切除边缘，或较大的切缘可能会因皮瓣等因素延误放疗时，可采用小于 1cm 切缘并进行辅助放疗。Mohs 显微描记术在治疗 pTs 的总生存率和癌症特异性生存率与广泛局部切除相似。莫氏显微手术被认为是一种安全有效的替代标准广泛局部切除的治疗手段，特别是在美容和功能敏感的区域。（2）对于局部晚期不可切除的患者建议多学科会诊制定其治疗方案。 对于有手术切除可能的患者初始治疗可将纳武单抗作为新辅助治疗，并联合切缘为 1-2cm 的宽切缘手术或莫氏手术。对于因各种合并症、肿瘤本身特性、或在纳武单抗新辅助治疗后进展的患者，应考虑放疗以达到局部控制。

3.淋巴结转移的处理 （1）微观淋巴结转移的处理：SLNB 阳性患者可单独辅助放疗（50～55Gy）或行完全淋巴结清扫（complete lymph node dissection, CLND）联合术后放疗。（2）临床或影像学发现的淋巴结转移的处理：应进行治疗性淋巴结清扫术联合术后辅助放疗。当有手术禁忌或不耐受时，可以单独姑息性放疗来治疗原发性肿瘤和/或受累淋巴结。

4.转移性 MCC 的治疗 如果可行且适当，应鼓励患者加入临床试验。当临床试验不可及时，对于免疫功能正常的转移性 MCC 患者应接受抗 PD-(L)1 的免疫治疗作为一线治疗。当患者对抗 PD-(L)1 免疫治疗无效、不耐受或存在禁忌时，可以采用全身化疗，如铂类（卡铂或顺铂）+依托泊苷、环磷酰胺+多柔比星+长春新碱（CAV）方案及托泊替康。

随访与复发监测

MCC 的随访主要有三个目标:①早期发现复发；②早期发现第二原发肿瘤；③监测及管理局部或全身治疗的潜在不良反应。

1.复发风险 MCC 的复发风险一般在 25%～50% 之间，复发风险随肿瘤分期、原发肿瘤位置、年龄、性别、MCPyV 病毒状态和免疫抑制状态而不同。在最初诊断后的前 2～3 年内，复发风险最高，约有 40%～50% 的患者发生淋巴结转移，约 33% 的患者发生远处转移。最常见的远处转移部位依次是皮肤/软组织(25%)、肝脏(23%)、骨骼(21%)、胰腺(8%)、肺(7%)和脑(5%)。

2.再发性肿瘤风险 MCC 患者合并第二原发肿瘤的风险增加，尤其是皮肤癌，如黑色素瘤和其他非黑色素瘤皮肤癌。此外，MCC 还可能与血液学合并症(如慢性淋巴细胞性白血病)有关。一般来说，MCC 的随访应包括仔细地定期全身皮肤检查，并由训练有素的皮肤肿瘤学家进行皮肤镜检查，对疤痕、周围皮肤和淋巴结区域进行物理触诊，以及影像学检查，如淋巴结超声、CT、MRI 和 PET/CT。

3.临床、影像学和实验室检查的随访时间窗

（1）对于原发肿瘤，没有额外的高危因素的患者：前 3 年每 3～6 个月定期进行临床检查，并对原发肿瘤的瘢痕、引流区和淋巴结进行超声检查，随后每 12 个月进行一次临床检查，直到第 5 年。

（2）对于Ⅲ期无免疫抑制，临床状况良好的患者：① 临床检查：前 3 年每 3 个月一次，此后每 6 个月一次至第 5 年；②影像检查：原发性瘢痕、引流区及淋巴结超声检查前 3 年每 3 个月一次，后 2 年每 6 个月一次；全身 PET/CT 或增强颈胸腹盆 CT 和脑 MRI 或 CT 可在前 3 年每 3～6 个月一次，后 2 年每 6～12 个月进行一次检查。

（3）免疫抑制患者：① 临床随访：前 3 年每 3 个月一次，然后每 6 个月一次，如果 5 年后没有发生继发第二原发肿瘤，则改为每年一次的临床随访。②影像检查：原发性瘢痕、引流区及淋巴结超声检查前 3 年每 3 个月一次，后 2 年每 6 个月一次；全身 PET/CT 或增强颈胸腹盆 CT 和脑 MRI 或 CT 可在前 3 年每 3～6 个月一次，后 2 年每 6～12 个月进行一

次检查。

（4）Ⅳ期及全身状况较差的患者应采取个体化的随访方案。

诊疗流程（图 19-1）

〔图：图 19-1 梅克尔细胞癌诊疗流程〕

参考文献

[1] GAUCI ML, ARISTEI C, BECKER JC, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline: Update 2022. Eur J Cancer,2022,171:203-231.

[2] LEBBE C, BECKER J C, GROB J J, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma. European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer, 2015,51(16):2396-2403.

[3] NCCN clinical practice guidelines in oncology-Merkel cell carcinoma (2024 Version ).[2024-09-01]. http://www.nccn.org.