NLRP3-相关自身炎症性疾病

概述

NLRP3-相关自身炎症性疾病（NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID），既往又称冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）是NLRP3（旧称CIAS1）基因功能获得性突变引起的一组常染色体显性遗传病，多于幼年时发病，以反复发热、荨麻疹样皮疹、多系统炎症为主要特征，累及皮肤、肌肉、骨骼、关节、眼、耳以及中枢神经系统。发作期患者常有外周血白细胞计数增多、急性期反应物升高，发作间期多恢复正常。

病因和流行病学

NLRP3-AID与NLRP3基因功能获得性突变相关。NLRP3基因位于染色体1q44，编码NLRP3蛋白（又称冷炎素，cryopyrin）。该蛋白是NLRP3炎性小体的关键组分。NLRP3蛋白与病原相关分子模式或损伤相关分子模式结合后招募下游分子凋亡相关斑点蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC），将无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）前体活化为有生物学功能的caspase-1，后者剪切焦亡蛋白Gasdermin D触发细胞焦亡，并且促进了白介素（interleukin，IL）-1β和IL-18等炎性细胞因子的成熟和分泌。NLRP3炎性小体的适度激活发挥着重要的免疫保护作用，但是过度激活的NLRP3炎性小体可能导致免疫功能的紊乱，引发全身炎症反应。

NLRP3-AID是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，目前尚无确切发病率，估计为（1～10）/100万。我国目前尚无发病率的报道。

临床表现

依据临床表现的轻重不同，NLRP3-AID分为3种亚型，如表19-1所示。

临床表型最轻的是家族性寒冷性自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS）（旧称家族性寒冷性荨麻疹）（OMIM：120100），主要表现为与寒冷暴露相关的周期性发热，伴寒战、头痛、弥漫性荨麻疹样皮疹、关节痛和结膜炎，还可以伴有大汗、睡意、异常口渴和恶心。通常临床表现轻微，常常为一过性症状，每次发作持续不超过24小时。淀粉样变在FCAS中罕见。

NLRP3-AID临床表型中度严重的是Muckle-Wells综合征（Muckle-Wells syndrome，MWS）（OMIM：191900），主要表现为反复发热、寒战，每次发作持续数日，伴荨麻疹样皮疹、肢体疼痛、关节炎，发作与寒冷暴露无明确关系。MWS常见感音神经性聋，可能与耳蜗或软脑膜的炎症有关，可到儿童期才出现症状。眼部受累常表现为结膜炎和视盘水肿。MWS还可出现头痛、颅压升高、无菌性脑膜炎等中枢神经系统炎症表现。发热发作期出现上述症状加重，ESR、CRP等炎症指标升高，而在发作间期，患者症状减轻或消退，临床检查指标也下降，但仍然可以持续轻度升高。症状长期反复发作最终会导致患者出现系统性淀粉样变。

最严重的NLRP3-AID亚型是新生儿起病的多系统炎症性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease，NOMID）（OMIM：607115），又称为慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome，CINCA）。这类亚型由于大多数患者生育能力下降，因此多为散发性。患者通常出生后不久即发病，症状持续伴随终生。CINCA患者常具有典型面容，包括前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。发热和全身炎症症状几乎每天都发生，伴全身荨麻疹样皮疹。慢性关节炎最

鉴别诊断

1. 家族性地中海热（familial Mediterranean fever, FMF） FMF 是与 MEFV 基因突变相关的常染色体隐性遗传病，主要表现为反复发作的发热和浆膜炎导致腹痛和胸痛，发作前通常无明确诱因。每次发作一般持续<3 天即可自行消失，无症状间隔期可从几周至几年不等。而 NLRP3-AID 发作持续时间数天到数周不等，腹痛和胸痛表现较为少见。

2. Schnitzler 综合征（Schnitzler syndrome, SchS） SchS 多于中年发病，男性患者多于女性患者，主要表现为慢性荨麻疹、单克隆性免疫球蛋白（M 蛋白）血症，部分患者有发热、关节痛、肝、脾、淋巴结肿大。SchS 发病机制不明，被认为是获得性的自身炎症性疾病，有研究报道与 MYD88 基因突变相关。

3. Blau 综合征（Blau syndrome, BS） BS 是 NOD2 基因功能获得性突变引起的常染色体显性遗传性疾病。特征性临床表现为关节炎、皮疹和葡萄膜炎三联征。皮疹典型特征是鱼鳞病样红斑丘疹，手的近端指间关节炎可导致手指进行性屈曲挛缩。很少出现发热，且皮疹和关节炎的特点与 NLRP3-AID 不同。

治疗

1. 治疗目标 由于患者终身携带突变的 NLRP3 基因，理论上无彻底治愈的可能性，国内外也未见治愈病例的报道。主要治疗目标为控制炎症，改善患者生活质量，延缓并发症的发生。

2. 对症治疗 针对较轻的周期性发热、皮疹、关节炎等症状可短期应用非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）和糖皮质激素减轻炎症。但激素或免疫抑制剂对 NLRP3-AID 的治疗效果非常有限，不能作为初始基础治疗。

3. 生物制剂 由于 NLRP3-AID 的主要病理机制是 NLRP3 炎性小体过度活化引起下游促炎因子 IL-1β 以及 IL-18 的大量释放，患者的外周血白细胞在体外刺激下，相比健康对照组会产生更多的 IL-1β，因此，IL-1 拮抗剂是目前治疗 NLRP3-AID 的一线用药。常用的 IL-1 拮抗剂包括阿那白滞素（anakinra）、卡纳单抗（canakinumab）以及利纳西普（rilonacept）。美国国立卫生研究院进行的大样本纵向队列研究发现，长期使用阿那白滞素治疗能显著改善 NOMID/CINCA 的中枢神经系统炎症和终末器官损害，在美国和欧洲已批准阿那白滞素用于治疗 NOMID/CINCA。对于不能耐受阿那白滞素的患者可选用利纳西普和卡纳单抗，但由于后两者对 CNS 的穿透能力较弱，因此可能对 NOMID/CINCA 的疗效较差。尽早确诊并及时使用生物制剂对延缓疾病进展、预防并发症出现十分重要。由于 IL-1 拮抗剂在我国国内尚未上市，患者的用药选择受到了限制。北京协和医院的研究发现，TNFα 抑制剂（依那西普或阿达木单抗）能够在一定程度上改善患者症状如发热、皮疹和关节肿痛等，随访 1 年以上炎性指标如白细胞计数、ESR 和 CRP 较治疗前降低，延缓了疾病的进展。因此，在 IL-1 拮抗剂未上市的国家和地区，TNFα 抑制剂可以作为治疗 NLRP3-AID 的用药选择。

4. 其他并发症治疗 若出现脑积水、脑膜炎、感音神经性聋、结膜炎、视力下降等，应及时到相应科室就诊，给予对症治疗。但应注意，出现此类严重并发症往往提示患者预后较差。

诊疗流程(18-1)

〔图：18-1　NLRP3-相关自身炎症性疾病诊疗流程〕

参考文献

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