皮肤T细胞淋巴瘤

概述

皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）是一组原发于皮肤的非霍奇金淋巴瘤，包括蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）、Sézary 综合征（Sézary syndrome，SS）、原发性皮肤 CD30⁺ T 细胞淋巴增殖性疾病等多个亚型，其中 MF 和 SS 是 CTCL 的经典亚型，约占 CTCL 的 65%，原发性皮肤 CD30⁺ T 细胞淋巴增殖性疾病约占 CTCL 的 30%。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在 2022 年更新了第 5 版血液淋巴肿瘤分类，其中皮肤相关的 T 细胞淋巴瘤属于“成熟 T 细胞和 NK 细胞肿瘤”亚类，具体亚型（表 20-1）。

表 20-1 第 5 版 WHO 血液淋巴肿瘤分类——皮肤 T 细胞淋巴瘤

成熟 T 和 NK 细胞白血病

Sézary 综合征

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤

原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤

蕈样肉芽肿

原发性皮肤 CD30⁺ T 细胞淋巴增殖性疾病

• 原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤

• 淋巴瘤样丘疹病

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤

原发性皮肤 γδ T 细胞淋巴瘤

原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8⁺ T 细胞淋巴瘤

原发性皮肤 CD4⁺小/中 T 细胞淋巴组织增殖性疾病

原发性皮肤肢端 CD8⁺ T 细胞淋巴组织增殖性疾病

原发性皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型

结外 NK/T 细胞淋巴瘤

儿童 EB 病毒阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴样增生及淋巴瘤

严重蚊虫叮咬过敏

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病

病因和流行病学

CTCL 的发病机制尚不完全清楚，MF 和 SS 是病因研究较为深入的两种 CTCL 亚型，目前研究认为与遗传、环境、感染以及免疫功能的改变等因素相关。

1. 遗传学因素 目前已在 MF 肿瘤细胞中发现了一系列遗传学异常，包括涉及不同染色体或染色体片段的缺失和易位以及多个基因位点的改变，如 10q 染色体片段的缺失、NOTCH2、TP53、JAK3、MLL2、CDKN2A-CDKN2B、TOX 等基因的改变。在 SS 肿瘤细胞中已发现染色体 7、8q、11q 拷贝数增加，包含 TP53、PTEN、CDKN1B 等抑癌基因的染色体片段缺失，以及 JAK-STAT 通路、TNFR2、PLS3、GATA6、TWIST1 等基因表达异常。

2. 环境及感染因素 某些化学物质的接触和职业暴露被认为与 MF/SS 的发病相关，但环境因素在本病中的作用尚未完全阐明。

感染因素方面，目前已发现成人 T 细胞白血病/淋巴瘤由 Ⅰ型人嗜 T 淋巴细胞病毒（human T-lymphotropic virus type 1, HTLV-Ⅰ）感染所致。结外 NK/T 细胞淋巴瘤、慢性活

动性 EBV 感染与 EB 病毒感染存在关联。

3. 免疫因素 MF/SS 患者体内存在多种免疫异常，MF 肿瘤细胞起源于皮肤驻留效应记忆性 CD4⁺T 细胞，而 SS 肿瘤细胞来源于中央记忆性 CD4⁺T 细胞。随病情进展 CD4⁺T 细胞逐渐增多，Th2 细胞因子合成增加导致 Th1 免疫功能减弱、细胞免疫受损等，导致内源性免疫抑制。

美国和欧洲的流行病学数据显示，CTCL 的年发病率为 0.64/10 万。CTCL 好发于中老年人，发病高峰年龄为 50～74 岁，男女比例约为（1.5～2.1）:1。目前尚无关于中国 CTCL 发病率的流行病学数据，一项基于中国原发性皮肤淋巴瘤患者的回顾性研究表明，中国 CTCL 患者确诊时的中位年龄为 44 岁，较西方国家低。

一、蕈样肉芽肿

临床表现

MF 通常表现为持续性、缓慢进展的、大小不一、形状不规则的红斑、斑块、肿物等。经典型 MF 具有典型的三期表现：斑片期、斑块期和肿瘤期.

1. 斑片期 表现为大小不一、形状不规则的淡红色至暗红色斑片，表面少量细碎鳞屑。任何部位均可受累，但好发于非曝光部位。该时期还可出现皮肤异色样改变，表现为斑驳状色素沉着、毛细血管扩张和皮肤萎缩同时存在。

2. 斑块期 皮损表现为淡红色、暗红色或红棕色浸润性斑块，边界清楚，形态不一，伴有不同程度的鳞屑，该阶段可同时伴有典型的斑片期损害。

3. 肿瘤期 该阶段通常可以看到斑片、斑块和肿物同时存在，肿物大小不一，可向皮肤表面隆起或如蕈样增生，常见溃疡，往往伴有剧烈疼痛。本病还可累及毛囊，导致毛发脱落。MF 晚期可出现皮肤外受累，如淋巴结以及肝、肺、脾等内脏器官.

MF 变异型的临床表现与经典型 MF 有较大差异。亲毛囊性 MF 表现为群集性毛囊性丘疹、痤疮样皮损，也可出现浸润性斑块或肿物，皮损部位常继发脱发，常伴有明显的瘙痒。Paget 样网状细胞增生症好发于四肢，表现为局限的鳞屑性红色斑片或斑块，可呈银屑病样外观，皮损进展缓慢。肉芽肿性皮肤松弛症临床表现为腋窝、腹股沟等皱褶部位的大片皮肤萎缩、松弛、脱垂。MF 临床表现多样，除上述 WHO-EORTC 定义的三种临床变异型外，目前已发现多种 MF 临床变型，如色素减退型 MF、色素增加型 MF、皮肤异色病样 MF 和紫癜样 MF 等。

辅助检查

1. 组织病理 斑片期 MF 组织病理表现为小至中等大小的非典型单一核细胞侵犯表皮（亲表皮现象）及真皮浅层，表皮可见非典型淋巴细胞聚集形成细胞巢，其周围可见空晕，即 Pautrier 微脓肿。在典型斑块期皮损中，亲表皮性通常比斑片期更明显，Pautrier 微脓肿在该时期更为常见，真皮内可见非典型细胞呈带状浸润。肿瘤期皮损中淋巴细胞在真皮内呈弥漫性浸润，可累及皮下脂肪层，淋巴细胞亲表皮性可能不明显。晚期 MF 可能出现大细胞转化现象，表现为浸润的淋巴细胞中，大细胞（大小至少是小淋巴细胞的 4 倍）占比超过 25%。

2. 免疫组织化学染色 MF 肿瘤细胞大多来源于 CD4⁺的成熟 T 细胞，其免疫表型可能出现成熟 T 细胞标记物 CD2、CD3、CD5 和 CD7 中一种或多种表达缺失，典型的免疫组化标志为 CD2⁺、CD3⁺、CD4⁺、CD8⁻。 少数病例表现为细胞毒性 T 细胞表型（TCRγ⁻, CD3⁺, CD4⁻, CD8⁺, TIA-1⁺ 或 TCRγ⁺, CD3⁺, CD4⁻, CD8⁺, TIA-1⁺），极少数病例为 CD4⁺/CD8⁺或 CD4⁻/CD8⁺表型。

治疗

MF 是一种慢性进展性疾病，应根据疾病分期给予阶梯性治疗，选择治疗方案时应权衡药物副作用和临床获益，首选副作用小的药物或方法进行维持治疗，以减轻患者症状并降低疾病进展的风险。以实现病情的长期控制。早期可采用皮肤定向治疗（skin-directed therapy, SDT），进展迅速、皮损面积较大者可选择系统治疗，通常仅晚期患者考虑化疗。

1. 皮肤定向治疗

（1）外用糖皮质激素：局部外用糖皮质激素是早期 MF 的一线治疗，一般采用强效或超强效糖皮质激素制剂，每日 1～2 次涂抹于患处，对早期 MF 效果较好。长期局部使用糖皮质激素可导致皮肤萎缩等不良反应，在皮损完全消退后应停用。

（2）外用氮芥：氮芥是一种烷化剂，其治疗 MF 的机制是抑制肿瘤细胞增殖和干扰角质形成细胞、朗格汉斯细胞与 T 细胞之间的相互作用。氮芥适用于局限性斑片/斑块型 MF 患者，推荐使用频率为每日一次，复发后再次使用仍有效。其最常见的不良反应有接触性皮炎、骨髓抑制及局部毛细血管扩张。

（3）外用维 A 酸：维 A 酸是维生素 A 衍生物，具有抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和调节免疫等作用。个案报告表明维 A 酸制剂如 0.1% 他扎罗汀、0.1% 维 A 酸乳膏对早期 MF 有效。维 A 酸具有皮肤刺激性，一般仅用于局限性皮损的治疗。对于经其他外用药物治疗后仍不能清除的顽固性皮损，维 A 酸可作为二线治疗。

（4）光疗：光疗是早期 MF 的一线治疗方法，目前应用于 MF 治疗的主要包括窄谱 UVB （narrow band-ultraviolet B，NB-UVB）和补骨脂素光化学疗法（psoralen ultraviolet A，PUVA），适用于外用治疗无法获得缓解的早期患者。NB-UVB 推荐用于治疗斑片期或较薄的斑块期皮损，起始治疗频率为每周 3 次，皮损完全消退后应维持当前治疗频率及剂量治疗 1～3 个月，此后可考虑进入维持期，缓慢降低治疗频率直至停止治疗，建议该阶段应至少持续 3 个月。复发者可按每周 3 次的频率重新开始治疗。PUVA 的穿透性较 NB-UVB 更强，推荐用于斑块期 MF 患者。起始治疗频率为每周 2～3 次，皮损完全清除后缓慢降低治疗频率，在 3～6 个月内逐步减停，若在维持治疗期皮损复发，可再次增加治疗频率。停止治疗后复发者可重新开始每周 2～3 次的 PUVA 治疗。PUVA 可能引起恶心、呕吐、皮肤恶性肿瘤发病率增加等不良反应，对于已获得良好临床缓解的患者，应避免继续治疗。宽谱 UVA 和 UVA1（波长 340～400nm）的穿透性较 UVB 更强，可用于斑块期 MF 的治疗，但临床研究数据十分有限。

（5）放疗：MF 是一种对放射线高度敏感的恶性肿瘤，局部放疗是 IA-ⅡA 期 MF 患者的治疗选择之一，可实现单一皮损的长期缓解；疾病快速进展或皮损广泛者，其他治疗疗效欠佳、病情不允许或治疗条件不可及的情况下，可选择使用全身皮肤电子束治疗（total skin electron beam therapy，TSEBT），TSEBT 的毒性与剂量有关，推荐照射深度在 5mm 以内，在 8～10 周内累积剂量为 30～36Gy。

2. 系统治疗

（1）干扰素：IFN-α 具有抑制细胞增殖、抗病毒及免疫调节作用。推荐将 IFN-α 作为

系统治疗的初始治疗方案之一。剂量范围 300 万～1800 万 U，起始剂量通常为 300 万 U，每周三次，皮下注射，根据治疗效果可逐渐增加或减少剂量。不良反应包括流感样症状、转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少等。

（2）维 A 酸类药物：维 A 酸类药物可调节肿瘤细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。国内常用阿维 A 治疗 MF，但阿维 A 单药治疗效果欠佳，通常与 PUVA 或干扰素联合使用。贝沙罗汀已被美国 FDA 批准用于晚期 MF 的治疗，国内尚未上市。维 A 酸具有致畸性，在治疗期间应严格避孕。

（3）靶向治疗：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）通过抑制相关 HDAC 亚型以增加组蛋白的乙酰化水平、引发染色质重塑，进而诱导肿瘤细胞凋亡。西达本胺已获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤患者，用法用量为每次 30mg 口服，每周两次，两次服药间隔不应少于 3 天。对于多种系统治疗不理想的 MF 患者治疗有效并可延长疾病缓解时间。

近年来，多种生物制剂已被用于复发难治性 MF 的治疗。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）是一种以 CD30 为靶点的抗体偶联药物，由靶向 CD30 蛋白的单克隆抗体和微管破坏剂（MMAE）通过蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，2021 年已被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗 CD30 阳性、既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤和成年 MF 患者，用法为 1.8 mg/kg，30 分钟内静脉给药，每 21 天为一个周期，最多治疗 16 个周期。莫格利珠单抗（Mogamulizumab）是一种人源化 CCR4 单克隆抗体，已被我国国家药监局批准用于已接受过至少一次系统治疗的复发或难治性 MF 或 SS 成年患者。本药推荐剂量为 1mg/kg，静脉输注至少 60 分钟。每 28 天为一个治疗周期，首个周期每周给药一次，在随后周期按每两周输注一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

（4）化疗：系统化疗主要用于伴有淋巴结或其他脏器受累的晚期 MF 患者，是一种姑息性而非治愈性的治疗手段。中晚期 MF 患者可选择单药化疗（如甲氨蝶呤、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星等），其中以甲氨蝶呤最为常用，剂量为 5～25mg 口服，每周一次。难治或复发性 MF 患者可能需要联合化疗，常用方案如 CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）。由于药物毒性和副作用，联合化疗不能显著延长 MF 患者的整体生存期。

3. 其他治疗

（1）体外光分离疗法：体外光分离疗法（extracorporeal photopheresis，ECP）是一种应用体外技术提供全身性 PUVA 的方法，通过血浆分离装置将患者的外周循环单核细胞收集，添加补骨脂素并进行 UVA 照射，然后回输，从而产生免疫抑制作用。常用于外周血受累患者的初始治疗。

（2）造血干细胞移植：对多种治疗抵抗的进展期 MF 患者可考虑异基因造血干细胞移植，该治疗可实现部分 MF 患者的持续缓解。

诊疗流程（图 20-1、20-2）

〔图：20-1 蕈样肉芽肿诊疗流程〕

〔图：20-2 蕈样肉芽肿治疗方案〕

注：“----▶”所指方格表示该阶段治疗可选择的药物种类，方格从上至下表示优先级别依次递减；“——▶”所指方格表示一线治疗效果不佳时可选择的二线治疗方案。

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二、Sézary 综合征

临床表现

SS 是一种白血病型 CTCL。皮损表现为泛发性红斑、脱屑，通常没有斑片和斑块期，发病即为弥漫性损害。常常出现毛囊角化性皮损、脱发、眼睑外翻、皮肤角化、苔藓样变、糜烂、继发感染和甲板肥厚。外周淋巴结肿大常见，少数患者出现脾大和骨髓受累。

辅助检查

1. 组织病理 SS 的组织病理学改变与 MF 类似，表现为真皮内小至中等大小非典型淋巴细胞浸润，可见淋巴细胞亲表皮现象，表现为非典型淋巴细胞进入表皮或在表皮内聚集形成 Pautrier 微脓肿。但部分病例仅可见真皮内稀疏的淋巴细胞浸润，且缺乏亲表皮性。

2. 免疫组织化学染色 SS 肿瘤细胞典型的免疫表型为 CD3⁺, CD4⁺, CD8⁻。

3. TCR 基因重排检测 SS 患者皮肤和外周血中可检测到 TCR 基因的克隆性重排，如皮损和血液中检测的一致的克隆性重排，则支持 SS 的诊断。

4. 外周血涂片和流式细胞术 SS 患者的外周血可见大量具有脑回状异型核淋巴细胞，即 Sézary 细胞。流式细胞术有助于确定循环中异常的淋巴细胞亚群，通常认为 CD4⁺CD7⁻ 和 CD4⁺CD26⁻的淋巴细胞为肿瘤细胞。

5. 淋巴结活检 对于有显著淋巴结肿大的患者，可进行淋巴结活检，推荐进行切取活检。肿大淋巴结可能为反应性改变，也可出现异型淋巴细胞浸润以及淋巴结结构破坏。

诊断

诊断 SS 需要综合临床表现、组织病理、免疫表型和外周血检查结果，具体诊断标准如下：

1. 红皮病定义为红斑累及80%以上体表面积；

2. PCR 或 Southern blot 检测到血液中克隆性 TCR 重排；

3. 血液中出现 Sézary 细胞，即具有脑回状核的异型淋巴细胞，且 Sézary 细胞绝对计数≥1000/μL，或符合以下两项中的一项：

（1）CD3⁺或 CD4⁺细胞数目增多，且 CD4⁺/CD8⁺的比值≥10；

（2）异常表型的 CD4⁺细胞数量增加（如 CD4⁺CD7⁻≥40%或 CD4⁺CD26⁻≥30%）。

鉴别诊断

SS 需要与其他表现为红皮病的皮肤病进行鉴别：

1. 红皮病型 MF 晚期 MF 可出现红皮病表现，SS 和红皮病型 MF 的临床表现和组织病理特征很难区分，对于临床表现为红皮病且皮肤活检提示 MF/SS 的患者，应对外周血异型淋巴细胞的免疫表型和数目进行评估。

2. 非肿瘤性红皮病 多种炎症性疾病可表现为红皮病，如红皮病型银屑病、特应性皮炎、毛发红糠疹等。根据患者既往皮肤疾病病史、特征性的组织病理学表现可进行鉴别。

3. 红皮病型药疹 抗生素、别嘌醇、卡马西平等药物可引起红皮病型药疹，组织学通常表现为真皮血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。可根据起病前是否有可疑用药史、治疗反应以及组织病理学特征进行鉴别。

治疗

SS 病情进展较快、预后较差，目前尚无标准疗法，治疗以改善症状、延长生存期为主要目的。SS 的治疗与晚期 MF 相似。

1.局部治疗 作为一种多系统受累的疾病，患者一般需要进行系统治疗。外用糖皮质激素、氮芥、PUVA 等局部治疗手段可与系统治疗联合使用以改善患者症状。

2.系统治疗

（1）免疫调节药物：IFN-α治疗 SS 的剂量一般为 150 万～900 万 U，一周 3 次，其副作用呈剂量依赖性，包括流感样症状，如低热、寒战、肌痛、乏力、轻度骨髓抑制等。

贝沙罗汀能够选择性地与 RXR 结合发挥抗肿瘤作用，已被美国 FDA 批准用于 SS 的治疗，国内尚未上市。

（2）靶向治疗：西达本胺是一种 HDACi，已于 2014 年获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤患者，用法为每次 30mg 口服，每周两次。

莫格利珠单抗是一种人源化 CCR4 单克隆抗体，已被美国 FDA 和我国国家药监局批准用于已接受过至少一次系统治疗的复发或难治性 MF 或 SS 成年患者。用法为 1mg/kg，静脉输注至少 60 分钟。每 28 天为一个治疗周期，首个周期每周给药一次，在随后周期按每两周输注一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

抗 CD30 单克隆抗体维布妥昔单抗已获批用于 CD30 阳性 MF 成人患者的治疗，临床试验结果显示维布妥昔单抗对 SS 患者有效。

（3）化疗：对于进展期或难治性患者，可选择单药化疗或联合化疗，常用药物及方案包括苯丁酸氮芥、多柔比星脂质体、甲氨蝶呤、吉西他滨和氟达拉滨等。

3.其他治疗

（1）体外光分离疗法：体外光分离疗法针对循环中的恶性 T 细胞，国外指南推荐用于 SS 患者的初始治疗，且可以与局部治疗或 IFN-α 等其他系统治疗联用。

（2）造血干细胞移植：对于多种全身治疗方法失败的 SS 患者，可以进行同种异体造血干细胞移植。

4.瘙痒控制 瘙痒是 SS 患者的常见症状，且严重影响日常生活。缓解瘙痒的一般措施是外用无刺激性保湿剂、局部使用糖皮质激素及口服抗组胺药物。对于无法有效控制瘙痒者，可使用米氮平、加巴喷丁、多塞平.

三、原发性皮肤 CD30⁺ T 细胞淋巴增殖性疾病

临床表现

原发性皮肤 CD30⁺ T 淋巴细胞增殖性疾病包括淋巴瘤样丘疹病（lymphomatoid papulosis, LyP）、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, PC-ALCL）以及交界性病变。LyP 是一类复发性、自限性疾病，临床表现为红棕色丘疹或小结节，表面可有出血、坏死和结痂，直径通常小于 1cm，皮损可单独或成群出现，通常在数周或数月后自发消退。PC-ALCL 临床表现为散在或孤立性的红棕色结节、肿瘤，表面溃疡多见，可自发消退，但大多为部分消退，完全消退少见。

辅助检查

1.组织病理 LyP 的组织病理学表现多样，分为 A、B、C、D、E 和具有 6p25.3 重排的 LyP 六型，这些类型可在不同皮损或疾病不同时期出现。A 型病变呈楔形浸润，真皮内非典型间变大细胞散在或簇状分布，混合组织细胞、小淋巴细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞。B 型表现为小至中等大小的脑回状淋巴细胞呈带状或楔形浸润，有亲表皮现象，组织学特征与 MF 类似。C 型表现为 CD30⁺间变大细胞呈结节状浸润，浸润的炎症细胞相对较少。D 型表现为具有显著亲表皮性的 CD8⁺淋巴细胞浸润，细胞为小至中等大小。E 型病

理表现为中等大小的多形性淋巴细胞侵犯真皮和皮下血管，呈血管中心性、破坏性浸润。

6p25.3 重排型组织学上表现为双向性，表现为小至中等大小的脑回状细胞亲表皮浸润；深部为较大的间变性淋巴细胞，呈结节状增生。

PC-ALCL 表现为 CD30⁺细胞在真皮全层和皮下组织中结节状或弥漫性浸润，肿瘤细胞多为胞核圆形或不规则形、胞质丰富的间变细胞。肿瘤周围可见反应性淋巴细胞，组织细胞，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

2. 免疫组织化学染色 LyP 和 PC-ALCL 的免疫表型类似，通常为 CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺⁻、CD30⁺，CD5、CD7、CD15、CD26、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）和表皮膜抗原（epithelial cell membrane antigen, EMA）均阴性。

3. TCR 基因重排检测 部分 PC-ALAL 和 LyP 患者的皮损中可检测到 TCR 克隆性基因重排，LyP 患者中检测阳性率约为 50%。

4. DUSP-IRF4 基因的染色体重排 6p25.3 上 DUSP-IRF4 基因的染色体重排见于部分 PC-ALAL 和 LyP 患者，在 PC-ALCL 患者中更为常见。

诊断

诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。明确诊断后，需要进行血液检测、胸腹盆 CT 或 PET/CT 等系统检查，以明确分期，并了解有无系统受累。

鉴别诊断

LyP 需要与急性痘疮样苔藓样糠疹、节肢动物叮咬反应、疥疮结节、PC-ALCL、大细胞转化性 MF 等良恶性疾病进行鉴别，可通过病史和组织病理学特征进行鉴别。

PC-ALCL 需要与其他淋巴瘤进行鉴别，如系统性间变性大细胞淋巴瘤、大细胞转化性 MF、霍奇金淋巴瘤等，可根据组织病理学特征和免疫组化进行鉴别。

治疗

LyP 具有自限性，预后良好，现有治疗手段不能改变疾病的自然病程。对于无症状或症状较轻的患者可采用观望疗法。局部类固醇激素、光疗以及小剂量甲氨蝶呤（MTX）是一线治疗方案。对于局限性病变可使用外用糖皮质激素和光疗，若病变广泛或反复发作，MTX 通常被作为首选的 LyP 系统治疗药物，通常使用低剂量 MTX，每周 5～30mg。此外还可考虑维 A 酸类药物或干扰素。

对于表现为孤立性病变的 PC-ALCL 患者，可通过完全手术切除或放疗进行治疗，大多数患者会获得完全缓解。对于病理学检查证实有孤立性局部淋巴结受累的患者，建议对原发病灶及局部淋巴结进行放疗。

对于皮损广泛或多次复发的患者，可以给予系统治疗。口服 MTX 为首选的初始系统治疗药物，对于 MTX 有禁忌证者，可使用维 A 酸或干扰素。

维布妥昔单抗是以 CD30 为靶点的抗体偶联药物，已获批用于既往接受过系统性治疗的 PC-ALCL 患者，推荐剂量为 1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周一次，至多治疗 16 个周期。对于皮肤外受累或复发难治性晚期患者，可选择吉西他滨、依托泊苷单药化疗以多柔比星为基础的多药化疗，如 CHOP 方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）。

四、成人 T 细胞白血病/淋巴瘤

临床表现

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤是一种与 HTLV-1 相关的 CTCL，皮肤表现为泛发性丘疹、斑块，可出现红皮病表现。淋巴结肿大和外周血受累常见，还可累及骨髓以及肝、肾等其他脏器。

辅助检查

1.组织病理 本病的组织病理学特征与 MF 类似，表现为多形性淋巴细胞浸润，可见亲表皮现象，肿瘤细胞可以为小、中或大的淋巴样细胞。

2.免疫组化染色 肿瘤细胞具有辅助性 T 细胞表型，通常为 CD3⁺、CD4⁺、CD8⁻、CD25⁻。

3.分子遗传学 患者可检测到克隆性整合的 HTLV-1 和 TCR 基因克隆性重排。

4.系统评估 包括血常规、血清乳酸脱氢酶检测、骨髓涂片及活检、影像学检查等。

诊断

根据患者的临床表现、组织病理学特征、肿瘤细胞的免疫表型以及血清中 HTLV-1 抗体阳性可以做出诊断。

鉴别诊断

本病需要与其他 T 淋巴细胞恶性肿瘤相鉴别，如蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤等，可根据肿瘤细胞的免疫表型及 HTLV-1 感染情况进行鉴别。

治疗

本病通常需要系统化疗或造血干细胞移植，对于仅有皮肤受累的患者，可使用 PUVA、放疗、维 A 酸等治疗方案。

五、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤

临床表现

本病表现为单发或多发的无痛性皮下结节或界限不清的硬化性斑块。部分患者可伴有全身症状，包括发热、体重下降等。

辅助检查

1.组织病理 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤组织学表现为不典型淋巴细胞浸润皮下脂肪小叶，浸润细胞由小、中或大的不典型细胞组成，细胞核不规则、深染，边缘由苍白的细胞质环绕。肿瘤细胞常包围或环绕单个脂肪细胞，呈“花环状”排列。

2.免疫组织化学染色 SPTCL 的免疫表型特征为：CD3⁺，CD4⁻，CD8⁺，βF1⁺，CD56⁻，颗粒酶 B⁺、TIA-1⁺。

3.TCR 基因重排检测 可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

诊断皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤需要进行包含皮下组织的皮肤切除活检和免疫组化检查，检测到克隆性 TCR 基因重排有助于证实诊断。

鉴别诊断

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤需要与其他良性脂膜炎（如狼疮性脂膜炎）以及原发性皮肤 γδ T 细胞淋巴瘤、结外 NK/T 细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。

治疗

皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤预后较好。孤立性皮损可选择局部放疗，系统性糖皮质激素、免疫抑制剂（如环孢素、MTX）同样治疗有效，对于进展期或合并噬血细胞综合征的患者，可使用多药化疗。

六、结外 NK/T 细胞淋巴瘤

临床表现

本病最常累及鼻腔和鼻咽部，其次为皮肤，也可累及胃肠道、中枢神经系统等。皮肤表现为多发的红色或紫色斑块和肿瘤，常伴有溃疡，好发于躯干和四肢。本病可合并发热、盗汗、体重减轻等全身症状，部分伴发噬血细胞综合征。

辅助检查

1. 组织病理 结外 NK/T 细胞淋巴瘤表现为真皮内肿瘤细胞弥漫性浸润，常累及皮下脂肪，可围绕并侵入、破坏血管壁。肿瘤细胞大小不等，以中等大小为主，可能存在小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和组织细胞的混合浸润。

2. 免疫组织化学染色 结外 NK/T 细胞淋巴瘤表达 CD2 、CD3ε（胞质型）、CD56 及细胞毒性蛋白（颗粒酶 B，TIA-1 和穿孔素），通常也表达 CD43 和 CD45RO。

3. EBER 原位杂交 结外 NK/T 细胞淋巴瘤可通过原位杂交方法检测到 EBER 阳性。

4. 系统评估 本病侵袭性强，应完善全血细胞分析、肝肾功能、乳酸脱氢酶、EBV-DNA、血清β₂微球蛋白、铁蛋白等实验室检查以及 PET/CT 等影像学检查。

诊断

诊断结外 NK/T 细胞淋巴瘤需要根据皮损部位、组织病理学特征、免疫组化检查和 EBER 原位杂交结果进行综合判断。

鉴别诊断

结外 NK/T 细胞淋巴瘤需要与淋巴瘤样肉芽肿病、Wegener 肉芽肿以及其他 NK/T 细胞血液系统恶性肿瘤进行鉴别。

治疗

结外 NK/T 细胞淋巴瘤属于侵袭性淋巴瘤。病灶局限的患者可进行放疗，对于广泛性病变，通常按照系统性外周 T 细胞淋巴瘤进行治疗。

七、儿童 EB 病毒阳性 T 细胞和 NK 细胞淋巴样增生及淋巴瘤

临床表现

此类疾病好发于儿童，以皮肤损害为主要表现的亚型，包括种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病和严重蚊虫叮咬过敏。种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病表现为曝光部位的丘疹、水疱，可出现破溃、结痂，愈合后遗留瘢痕，发作具有季节性。部分患者可伴有发热、淋

巴结肿大等全身症状。严重蚊虫叮咬过敏表现为蚊虫叮咬部位红斑、水疱，可发展为溃疡、坏死并遗留瘢痕。

辅助检查

1. 组织病理 种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病组织病理学检查可见真皮和皮下脂肪层小至中等大小淋巴样细胞浸润，浸润细胞多位于附属器和血管周围，可破坏血管壁。

严重蚊虫叮咬过敏表现为表皮坏死、结痂，真皮水肿，真皮及皮下脂肪层可见多形性细胞浸润，嗜酸性粒细胞和血管外红细胞常见。

2. 免疫组织化学染色 大多数种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病具有 CD8⁺ T 细胞表型，严重蚊虫叮咬过敏大多为 NK 细胞表型。

3. 分子遗传学 EBER 原位杂交阳性，多数患者具有 TCR 基因克隆性重排。

诊断

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病的诊断需要根据临床表现、组织学特征、免疫组化染色、EBV 检测和 TCR 基因重排检测进行综合判断.

诊断严重蚊虫叮咬过敏需要根据起病前存在蚊虫叮咬史、组织病理学检查、免疫组化染色、EBER 原位杂交阳性、外周血 EBV-DNA 载量升高等进行诊断。

鉴别诊断

种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病需要与种痘样水疱病、淋巴瘤样丘疹病和结外 NK/T 细胞淋巴瘤等进行鉴别。

严重蚊虫叮咬过敏需要与原发性皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤、种痘样水疱病淋巴组织增生性疾病和结外 NK/T 细胞淋巴瘤等相鉴别。

治疗

本病临床病程各异，皮损常多次复发，患者存在进展为系统性 EBV⁺ T 细胞或 NK 细胞淋巴瘤的风险。本病尚无标准化治疗，病程惰性的患者可予糖皮质激素等保守治疗，进展较快者可予系统化疗或造血干细胞移植。

八、原发性皮肤γ/δ T 细胞淋巴瘤

临床表现

本病是一种罕见的高度恶性的 CTCL，临床表现为泛发的斑片、斑块、肿瘤，好发于四肢，皮损易破溃。本病也可累及黏膜和其他脏器，淋巴结、骨髓、脾受累少见。患者常伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。

辅助检查

1. 组织病理 本病具有亲表皮型、真皮型和皮下组织型三种组织学模式，可出现于同一患者。累及皮下脂肪可出现小叶性脂膜炎浸润模式。浸润的肿瘤细胞为中等或较大的淋巴样细胞，可见肿瘤细胞凋亡、坏死和侵袭血管现象.

2. 免疫组织化学染色 肿瘤细胞表达 γδTCR，免疫表型为 CD3⁺、CD4⁻、CD5⁻、CD7⁺、CD8⁻、CD56⁺，表达细胞毒性蛋白。

3. TCR 基因重排检测 可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

诊断原发性皮肤 γδ T 细胞淋巴瘤需要依据临床表现、组织病理学特征、免疫组化染色检查和 TCR 基因重排检测结果。

鉴别诊断

原发性皮肤 γδ T 细胞淋巴瘤需要与 MF、原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8⁺ T 细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤和结外 NK/T 细胞淋巴瘤等其他类型的皮肤淋巴瘤进行鉴别。

治疗

本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。

九、原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8⁺ T 细胞淋巴瘤

临床表现

本病常发生于成年人，临床表现为泛发性斑片、斑块、肿瘤，皮损中央破溃、坏死，黏膜受累常见。可累及肺、睾丸、中枢神经系统等，但淋巴结受累少见。

辅助检查

1. 组织病理 表皮水肿，部分可见表皮内水疱形成，真皮内肿瘤细胞呈带状、结节性或弥漫性分布，肿瘤细胞具有亲表皮现象，但在晚期亲表皮性可能消失。浸润细胞可为小、中、大淋巴细胞，具有多形性。

2. 免疫组织化学染色 肿瘤细胞为 βF1⁺、CD3⁺、CD4⁻、CD8⁺、CD45RA⁺、CD45RO⁻，颗粒酶 B、穿孔素和 TIA-1 阳性。

3. TCR 基因重排检测 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

原发性皮肤侵袭性亲表皮 CD8⁺ T 细胞淋巴瘤的诊断基于临床表现、组织病理学表现和肿瘤细胞的免疫表型，检测到 TCR 基因克隆性重排可有助于证实诊断。

鉴别诊断

少数 MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病可能出现 CD8⁺ T 细胞表型，需要与本病鉴别；此外，需要与 Paget 病样网状细胞增多症、皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤和原发性皮肤 γδ T 细胞淋巴瘤相鉴别。

治疗

本病罕见，尚无标准化治疗方案。主要治疗选择为系统化疗和造血干细胞移植。

十、原发性皮肤 CD4⁺小/中 T 细胞淋巴组织增殖性疾病

临床表现

本病好发于中老年人，临床表现为孤立性肿块，皮损为红色或紫红色，溃疡少见，好发于头颈部。

辅助检查

1.组织病理 真皮全层致密的结节性或弥漫性淋巴样细胞浸润，通常不具有亲表皮现象。肿瘤细胞以小至中等大小细胞为主，具有多形性，可存在大细胞，但占比不超过30%。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞为CD3⁺、CD4⁺、CD8⁻、CD30⁻，Ki-67染色阳性率通常不超过20%。

3.分子遗传学 大多数病例可检测到TCR基因克隆性重排，部分可检测到EBV-DNA阳性。

诊断

诊断本病需结合临床表现、组织学特征和免疫表型进行判断，并排除MF、SS、PC-ALCL等其他类型CTCL。

鉴别诊断

本病需要与肿瘤期MF、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型以及原发性皮肤边缘区淋巴瘤等进行鉴别。

治疗

本病通常为孤立性皮损，可予手术切除或局部放疗。

十一、原发性皮肤肢端CD8⁺T细胞淋巴组织增殖性疾病

临床表现

本病表现为单发的、缓慢进展的丘疹或结节，好发于头颈部，也可累及肢端，如足部。

辅助检查

1.组织病理 组织学表现为真皮内致密的、单一形态的淋巴样细胞弥漫性浸润，累及皮下脂肪。通常无亲表皮性，表皮和真皮之间可见无浸润带。

2.免疫组织化学染色 肿瘤细胞为CD3⁺、CD4⁻、CD8⁺、CD30⁻，CD2、CD5、CD7可出现不同程度的表达缺失。TIA-1阳性，但不表达穿孔素和颗粒酶B。

3.分子遗传学 大多数病例可检测到TCR基因克隆性重排，部分存在10号染色体PTEN基因缺失。

诊断

诊断需结合临床表现、组织病理学检查、免疫表型和分子遗传学结果进行综合判断。

鉴别诊断

本病需要与原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、亲毛囊性MF、皮肤B细胞假性淋巴瘤等相鉴别。

治疗

本病病程惰性，预后良好，可通过手术切除或局部放疗进行治疗。

十二、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型

临床表现

本病表现为局部或泛发的丘疹、斑块、肿瘤，可出现溃疡。

辅助检查

1. 组织病理 早期组织学表现为血管及附属器周围小至中等大小淋巴样细胞浸润，随病情进展可出现多形性淋巴样细胞呈结节性或弥漫性浸润，累及真皮全层和皮下脂肪层，部分病例可出现亲表皮性浸润。

2. 免疫组织化学染色 肿瘤细胞的免疫表型多样，CD4⁺⁺、CD8⁺⁺，可出现一种或多种泛 T 细胞抗原缺失。CD30 通常为阴性，部分患者可检测到 CD30⁺肿瘤细胞。大多数病例表达细胞毒性蛋白。

3. TCR 基因重排检测 大多数病例可检测到 TCR 基因克隆性重排。

诊断

原发性皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型是一种排除性诊断，需要综合临床表现、组织学特征、免疫组化染色和分子遗传学检测结果并除外其他类型的皮肤 T 细胞淋巴瘤后做出诊断。

鉴别诊断

本病需要与上述其他类型的皮肤 T 细胞淋巴瘤进行鉴别。

治疗

患者通常需要系统化疗，自体干细胞移植可显著提高生存率，CD30 表达阳性的患者可予维布妥昔单抗治疗。

并发症监测

在治疗期间应关注患者的皮损类型及受累面积的变化，定期复查全血细胞分析、外周血涂片、肝肾功能、血脂、β₂微球蛋白水平及胸腹盆 CT，以评估患者对当前治疗的耐受情况并监测是否出现疾病进展。

CTCL 患者合并其他血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的风险增高，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌等，在随访中应特别关注疑似新发恶性肿瘤的症状与体征。

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