面肩肱型肌营养不良症

概述

面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD；OMIM 158900）是继抗肌萎缩蛋白病（Duchenne 型和 Becker 型肌营养不良）和强直性肌营养不良症（myotonic dystrophy，DM）之后最常见的肌营养不良症，为常染色体显性遗传。最早于 1884 年由法国医生 Landouzy 和 Dejerine 描述，又称 Landouzy-Dejerine 型肌营养不良症。1950 年，Tyler 和 Stephens 对一个犹太人大家系的临床特点进行详细调查，根据其特征性面部、肩胛带和上臂肌肉受累而正式命名为“Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy”。主要表现为面肌、肩胛带肌和上肢肌群起病的无力和萎缩，逐渐累及躯干肌、骨盆带肌和下肢肌群，出现仰卧起坐不能、行走困难、脊柱畸形等，病程缓慢，预后相对较好，一般不影响寿命。2014 年欧美报道其发病率约为(5～12)/10 万，国内一项全国性调查的基因确诊患病率约为 0.075/10 万。

病因和流行病学

FSHD 的基因结构和分子病理机制相对复杂，根据发病机制的差异分为 1 型和 2 型，两者临床表型高度一致。FSHD1 约占 95% 以上，不同于致病基因突变导致编码蛋白功能异常的经典模式，基因定位于 4q35 亚端粒区域一条多态性 EcoRI 片段，由其内部长约 3.3kb 的 D4Z4 大卫星串联重复单位（D4Z4 repeats, DRs）多拷贝数缺失导致，属于特殊的基因结构变异（structural variation，SV）。正常人群 EcoRI 片段长度为 38～300kb，相应 D4Z4 拷贝数为 11～100 个，而患者的一条 D4Z4 拷贝数减少至 1～10 个，相应 EcoRI 片段缩短至 38kb 以下。2 型占比少于 5%，在国内罕见报道，存在正常长度的 4q35-DRs，主要由 SMCHD1、DNMT3B 和 LRIF1 基因突变导致。两型 FSHD 均与 4q35-DRs 上游 3-kb 处特异性单序列长度多态性片段（simple sequence length polymorphism，SSLP）和下游 10kb 处特殊的等位序列 4qA/4qB 存在密切连锁，只有特异性 SSLP-4qA 基因型才具有 PAS（polyadenylation signals，PAS）尾端，以稳定末个 D4Z4 单元内 DUX4 基因表达而致病，中国患者主要为 4A161PAS 单体型，这些分子遗传学特征是进行基因检测的基础。4q35-DRs 拷贝数减少或 SMCHD1、DNMT3B 和 LRIF1 基因存在致病性突变导致局部染色质结构失去稳定性，引起 D4Z4 广泛低甲基化改变及其 DUX4 基因获得性异常表达，产生氧化应激、炎症反应、缺氧诱导损伤等一系列级联病理生理反应，造成肌纤维凋亡和坏死，所以 FSHD 是一种表观遗传学效应导致的肌病，具体发病机制仍有待明确（图 25-1）。

〔图：25-1〕

图 25-1 FSHD 分子遗传学机制模式图

在正常人中，一条染色体 4q35 的亚端粒区域包含大于 10 个高度紧密的（3.3kb）D4Z4 大卫星重复序列；在 FSHD 患者中，该区域的 D4Z4 拷贝数缩短至 1～10 个，染色质结构松散和甲基化水平降低，引起末尾 D4Z4 序列内部的 DUX4 基因重新获得性表达。其中，1 型 D4Z4 重复拷贝数目减少至 1～10 个，2 型与 SMCHD1、DNMT3B 等基因突变有关，二者在结构上都需具有下游 4qA 等位序列和 PAS 尾端，稳定表达 DUX4。E：EcoRⅠ酶切位点；H：HindⅢ 酶切位点。

临床表现

FSHD 的发病年龄、进展和严重程度存在家系间/家系内个体差异。经典型约占 90%，通常在 10～20 岁或之后出现核心症状，另外约 10% 为早发型/严重型，在 5 岁之前出现面肌无力，10 岁之前出现肩胛带肌无力和萎缩，多数为当代突变。有别于多数肌病，FSHD 受累部位和程度多呈不对称性及“从上而下”缓慢性发展，从面肌、肩胛带肌和上臂肌群，依次发展到躯干肌、腰腹肌、骨盆带肌和下肢肌群。受累的面部肌肉包括眼轮匝肌和口轮匝肌，表现闭目、吹哨、鼓腮、噘嘴等动作困难，难以形成正常面部表情，笑容不自然而出现“肌病面容”，通常不影响日常生活，未被关注（图 25-2A）；肩胛带肌及上臂肌群受累表现为双臂抬举受限，不能将物体举过肩膀，出现“翼状肩胛”“蹼颈征”及“山峰征”（图 25-2B、C），上肢远端受累表现为伸腕和伸指无力，肩-肱型肌无力和萎缩是常见的首诊症状；腰腹肌无力表现为仰卧起坐不能或下床困难，典型的“Beevor’s”征；容易受累的躯干肌还包括竖脊肌、胸大肌和腹直肌以及其他背肌，引起漏斗胸、腰椎前凸和脊柱侧弯等；受累的下肢肌肉包括大收肌、腘绳肌、臀肌、股四头肌和胫前肌，引起登梯、蹲立和足背屈无力，肌病步态及垂足征等表现。据国外数据表明，约 23.7% 的患者将发展至重度残疾——轮椅依赖状态，而国内相应的队列数据表明，12.0% 的基因确诊的患者可能在起病后 40 年内丧失独立行走能力，依赖轮椅的发生率约为 8.9%。除此还有不典型患者，例如面肌不受累患者（SHD）的表型相对较轻，以及相对少见的骨骼肌系统外症状，包括听力下降、视网膜血管病变、呼吸及循环系统病变、癫痫、智力低下等。

〔图：25-2 FSHD 典型体征〕

A：面肌无力；B：上肢抬举受限、蹼颈及山峰征；C：翼状肩胛。

FSHD 临床表现和进展情况可以通过量表来评估，包括临床严重程度评分（clinical severity scoring, CSS）、临床评分（clinical scoring, CS）和年龄校正临床严重程度评分（ACSS=CSS × 2/就诊年龄 × 1000），以及综合临床评估表（CCEF）被用识别典型/非典型患者。其临床异质性与多种因素有关，包括性别、D4Z4 重复数及表观遗传差异等，女性丧失独立行走的发生率可能比男性更高，D4Z4 重复数越小会导致更严重的表型。

观遗传效应也起重要作用，4q35-DRs 低甲基化水平与疾病严重程度和残疾进展状态相关。此外，FSHD 存在遗传早现现象，即家系成员代际之间 4q35-DRs 甲基化水平递降，肌无力严重程度递增，起病年龄提前，嵌合体型或代际间表观遗传改变可以部分解释。

辅助检查

1. 实验室检查 多数患者肌酸激酶（CK）水平呈轻度至中度升高，很少超过 1000 U/L，无诊断特异性，通常结合血清肌红蛋白（MYO）提示存在肌肉的受累情况。

2. 肌电图 多数表现为肌源性损害，MNCS 表现为 CMAP 幅低，SNCS 无异常。

3. 肌肉病理活检 早期通常出现散在的坏死、萎缩肌纤维和少数核内移，间质增生等轻度肌营养不良改变，缺乏特异性。在疾病的进展期，受累肌肉常伴有血管周围部位的炎症细胞浸润，晚期被大量间质脂肪和纤维组织替代。

4. 肌肉影像 骨骼肌核磁共振（MRI）无创、低风险，可直观反应受累肌群的分布模式，显示常规体检无法检查到的肌肉，如脊旁肌或长内收肌，获得受累肌群的完整图像，协助鉴别诊断；判断肌肉的受累形态（萎缩或肥大）和程度，动态随访病情，监测疾病进展； T2-STIR⁺可以鉴别肌肉的炎症水肿、坏死或脂肪变，作为疾病进展的早期标志 。定量肌超声（QMUS）可以测量肌肉中的炎症、脂肪浸润和纤维化组织。利用超声检测患者的膈肌受累情况，结合肺功能检测能客观评估呼吸功能，可以作为临床常规检查。

5. 基因检测 FSHD 表型具有较高的临床辨识度，但基因检测有助于确诊，以经典的分子杂交法为基础，通过低熔点胶抽提基因组 DNA，EcoRⅠ、HindⅢ、BlnⅠ酶切后脉冲电场凝胶电泳（pulsed field gel electrophoresis，PFGE）/Southern blotting 印迹，标记 p13E-11、4qA/4qB 分子探针杂交，行限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）分析，结合靶向 CpG 甲基化检测，获得 4q35-D4Z4 重复数（即 4q35-EcoRⅠ片段长度）及甲基化程度的分子遗传学诊断信息，这个检测体系是“金标准”，但相对复杂繁琐，周期长，难度大（图 25-3）。近年来发展了 Bionano 光学图谱技术（optical genome mapping，OGM）等可提高检测效率，三代单分子检测技术（如纳米孔测序）也在探索中。考虑 2 型则需要结合二代测序进行 SMCHD1、DNMT3B、LRIF1 基因突变检测。

〔图：25-3 FSHD 分子杂交自显影检测图〕

基因组 DNA 酶切/PFGE 电泳后，Southern blotting 印迹和探针杂交显示存在缩短至 17-kb 的 4qA 型 4q35 EcoRI/p13E-11 致病性片段。（E：EcoRI酶切；B：EcoRI/BlnI双酶切；H：HindⅢ酶切；p13E-11：p13E-11 分子探针杂交；4qA：4qA 分子探针杂交；4qB：4qB 分子探针杂交；M：MidRange PFG Marker I 分子量标记；＞：致病片段；*：非特异性片段。）

诊断

FSHD 的临床辨识度较高，诊断需要结合特征性核心表型与家族史、实验室检查以及基因检测。诊断要点包括：

1. 青少年或青年期起病为主，少数为儿童期或婴幼儿期，慢性病程。

2. 不对称性肌病，表现为双上肢抬举困难或下肢无力，多数由上而下发展，伴肩胛骨突出；查体可见肌病面容，闭眼不全、鼓腮困难、鱼嘴征，翼状肩胛、蹼颈征、山峰征，Beevor’s 征、肌病步态等典型体征。

3. 部分有常显的家族史，早发型多为当代突变。

4. 肌酶轻度升高，肌电图为肌源性损害，MRI 为脂肪浸润、肌肉萎缩和炎性改变，肌肉病理为不同程度的肌营养不良改变，进展期伴血管周围炎性细胞浸润。

5. 基因检测 FSHD1 患者 4q35-EcoRI 片段缩短至 38 kb 以下（1～10 个 D4Z4 拷贝数），存在等位序列 4qA；FSHD2 患者 4q35-EcoRI 片段正常，存在相关基因致病突变（SMCHD1、DNMT3B 和 LRIF1）；靶向 CpG 甲基化检测可以获取 4q35-D4Z4 序列的表观遗传学诊断信息。

鉴别诊断

1. 肢带型肌营养不良 多于 10～20 岁起病，主要表现为对称性肩胛带和骨盆带肌无力和萎缩，可伴假性肌肥大，较少累及面肌，病程缓慢进展，常染色体显性或隐性遗传，肌电图提示肌源性损害，缺陷蛋白的肌肉免疫病理检测可辅助诊断，肌肉 MRI 及基因检测有助于鉴别及分类。

2. 强直性肌营养不良症 常显遗传病，多为成年后发病，临床表现为四肢肌无力、萎缩及强直，多为远端型起病，屈颈无力，常有面部表情肌受累，伴肌强直及肌僵硬，典型者有“斧头脸”、“鹅颈”、握拳松开动作迟缓及叩击性肌球，肌电图出现肌强直放电，DMPK 基因检测动态突变可以确诊。

3. 线粒体肌病 起病年龄不定，以躯干肌及四肢近端不耐受疲劳为主要特征，活动后肌无力加重，休息后好转，可伴眼外肌麻痹，血乳酸、丙酮酸升高，肌电图以肌源性损害为主，光镜病理可见破碎红肌纤维（ragged red fibers，RRF/MGT 染色）及蓝纤维（COX/SDH 染色），电镜示肌膜下和肌原纤维间大量异常线粒体堆积。人体组织（肌肉、毛囊、脱落细胞等）较血液的线粒体 DNA 突变检测确诊率为高。

4. 多发性肌炎 急性或亚急性起病，表现为渐进性、对称性四肢近端、颈肌及咽肌无力伴肌肉压痛，伴血清肌酶升高，肌电图示活动期肌源性损害，肌活检示肌细胞间或肌细胞内炎性浸润，肌炎抗体谱检测有助于分型，对免疫抑制治疗有效。

治疗

目前尚无特效药物，治疗策略分为两类：

1. 增加肌肉体积或力量 适量有氧运动有益，不仅改善心血管健康，还可以增加力量。力量训练包括渐进的负荷训练、以肘部屈肌和踝关节背屈肌为重点的动态和等距训练。针对上肢抬举困难和足下垂，可应用矫形器或者手术改善。踝-足矫形器或膝-踝-足矫形器的

使用可改善足下垂患者的活动能力和避免跌倒。肩胛骨固定手术可在一定程度上改善肩关节功能、肩关节活动度或肩胛骨的疼痛，但要注意肺部的并发症。

2. 靶向治疗 近几年，在小分子化合物、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）、新型基因编辑等研究取得一定进展，包括针对 DUX4 的分子抑制或下游靶点，以沉默 DUX4 基因或者阻断 DUX4 蛋白。小分子化合物包括β₂肾上腺素能受体激动剂、BET 蛋白 BRD4 抑制剂、p38 MAPK 抑制剂 Losmapimod（洛司莫德）、P300 组蛋白乙酰转移酶抑制剂等，其中 Losmapimod 的Ⅱ期临床试验结果虽然证实了安全性和有效性，但最近Ⅲ期临床试验未能达到主要和次要终点。AOC 1020 已获得美国食品药品监管局（FDA）的快速通道和孤儿药认定资格，处于 1/2 期临床研究，重点评估静脉给药的安全性和人体耐受性。

诊疗流程（图 25-4）

〔图：25-4 面肩肱型肌营养不良症诊疗流程〕

参考文献

[1]SORREL-DEJERINE Y, FARDEAU M. Naissance et métamorphoses de la myopathie atrophique progressive de Landouzy et Déjerine [Birth and metamorphosis of Landouzy-Dejerine progressive atrophic myopathy]. Rev Neurol (Paris),1982,138(12):1041-1051.

[2]TYLER FH, STEPHENS FE. Studies in disorders of muscle. Ⅱ clinical manifestations and inheritance of facioscapulohumeral dystrophy in a large family. Ann Intern Med,1950,32(4):640-660.

[3]DEENEN JC, ARNTS H, VAN DER MAAREL SM, et al. Population-based incidence

参考文献

[4]WANG ZQ, QIU LL, LIN MT, et al. Prevalence and disease progression of genetically-confirmed facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1 (FSHD1) in China between 2001 and 2020: a nationwide population-based study. Lancet Reg Health West Pac,2022,18:100323.

[5]QIU LL, LIN XD, XU GR, et al. A novel start codon variant in SMCHD1 from a Chinese family causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Chin Med J (Engl),2021,134(22):2753-2755.

[6]HAMANAKA K, ŠIKROVÁ D, MITSUHASHI S, et al. Homozygous nonsense variant in LRIF1 associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology,2020,94(23):e2441-e2447.

[7]LEMMERS RJLF, TAWIL R, PETEK LM, et al. Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2. Nat Genet,2012,44(12):1370-1374.

[8]VAN DEN BOOGAARD ML, LEMMERS RJLF, BALOG J, et al. Mutations in DNMT3B modify epigenetic repression of the D4Z4 Repeat and the penetrance of facioscapulohumeral dystrophy. Am J Hum Genet,2016,98(5):1020-1029.

[9]LEMMERS RJ, VAN DER VLIET PJ, KLOOSTER R, et al. A unifying genetic model for facioscapulohumeral muscular dystrophy. Science,2010,329(5999):1650-1653.

[10]LIN F, HE JJ, LIN XD, et al. A large cohort study confirming that specific haplotype 4A161PAS is exclusively associated with the Chinese FSHD1. Clin Genet,2016,90(6):558-559.

[11]MUL K. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Continuum (Minneap Minn),2022,28(6):1735-1751.

[12]KATZ NK, HOGAN J, DELBANGO R, et al. Predictors of functional outcomes in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Brain,2021,144(11):3451-3460.

[13]QIU LL, CHEN L, ZHENG FZ, et al. Wheelchair use in genetically confirmed FSHD1 from a large cohort study in Chinese population. Brain,2022,145(6):e51-e54.

[14]HE JJ, LIN XD, LIN F, et al. Clinical and genetic features of patients with facial-sparing facioscapulohumeral muscular dystrophy. Eur J Neurol,2018,25(2):356-364.

[15]LAMPERTI C, FABBRI G, VERCELLI L, et al. A standardized clinical evaluation of patients affected by facioscapulohumeral muscular dystrophy: The FSHD clinical score. Muscle Nerve,2010,42(2):213-217.

[16]RICCI G, RUGGIERO L, VERCELLI L, et al. A novel clinical tool to classify facioscapulohumeral muscular dystrophy phenotypes. J Neurol,2016,263(6):1204-1214.

[17]ZHENG FZ, QIU LL, CHEN L, et al. Association of 4qA-Specific distal D4Z4 hypomethylation with disease severity and progression in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurology,2023,101(3):e225-e237.

[18]QIU LL, YE ZX, LIN L, et al. Clinical and genetic features of somatic mosaicism in facioscapulohumeral dystrophy. J Med Genet,2020,57(11):777-785.

[19]ZHENG FZ, QIU LL, CHEN L, et al. An epigenetic basis for genetic anticipation in facioscapulohumeral muscular dystrophy type 1. Brain,2023,146(12):e107-e110.

[20]DAHLQVIST JR, ANDERSEN G, KHAWAJAZADA T, et al. Relationship between muscle inflammation and fat replacement assessed by MRI in facioscapulohumeral

muscular dystrophy. J Neurol,2019,266(5):1127-1135.

[21]EFTHYMIOU S, LEMMERS RJLF, VISHNU VY, et al. Optical genome mapping for the molecular diagnosis of facioscapulohumeral muscular dystrophy: advancement and challenges. Biomolecules,2023,13(11):1567.

[22]BUTTERFIELD RJ, DUNN DM, DUVAL B, et al. Deciphering D4Z4 CpG methylation gradients in facioscapulohumeral muscular dystrophy using nanopore sequencing. Genome Res,2023,33(9):1439-1454.

[23]GIARDINA E, CAMAÑO P, BURTON-JONES S, et al. Best practice guidelines on genetic diagnostics of facioscapulohumeral muscular dystrophy: update of the 2012 guidelines. Clin Genet,2024,106(1):13-26.

[24]EREN İ, ERŞEN A, BIRSELO, et al. Functional outcomes and complications following scapulothoracic arthrodesis in patients with facioscapulohumeral dystrophy. JBJS,2020,102(3):237-244.

[25]TIHAYA MS, MUL K, BALOG J, et al. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: the road to targeted therapies. Nat Rev Neurol,2023,19(2):91-108.

[26]TAWIL R, WAGNER KR, HAMEL JI, et al. Safety and efficacy of losmapimod in facioscapulohumeral muscular dystrophy (ReDUX4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet Neurol,2024,23(5):477-486.