家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症

注:CHS:Chediak-Higashi 综合征；GS2:Griscelli 2 型；SAP:SLAM 相关蛋白；XIAP: X 染色体连锁的凋亡抑制剂。

临床表现

通常表现为急性或亚急性发热性疾病，伴多器官受累。FHL 病例的临床特征如下：

1. 发热　是最常见的首发症状，多为难以消退的不明原因的高热或持续低热。

2. 肝脾肿大　是最常见的体征，多伴有肝功能异常、黄疸、腹水等。

3. 贫血、出血、感染　由于血细胞被活化的组织细胞吞噬导致的血液系统损害的表现，包括贫血、白细胞减少、血小板减少。

4. 呼吸衰竭　呼吸功能异常使患者需要吸氧支持，并可由于急性呼吸窘迫综合征而死亡。呼吸功能恶化可能是由 HLH 加重(引起 ARDS 样综合征)或感染所致。

5. 神经系统损害　精神和（或）神经系统症状（如易激惹、意识改变、癫痫、惊厥、脑膜刺激征、共济失调、偏瘫等）。

6. 皮肤损害　包括皮疹、紫癜、溃疡等。

7. 淋巴结肿大　多见于颈部、腋下、腹股沟等部位。

8. 其他表现　还可能出现心肌损害、肾脏损害、骨骼损害、凝血异常等。

辅助检查

1. 血液学检查　可见贫血、白细胞减少、血小板减少等表现；C 反应蛋白增高；血清铁蛋白增高、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素等肝功能指标升高的表现；乳酸脱氢酶升高。

2. 骨髓检查　可见组织细胞吞噬红细胞、白细胞或血小板等噬血现象。

3. 组织活检　肝、脾、淋巴结等器官的组织细胞增生和噬血现象。

4. 免疫学检查　自然杀伤细胞（NK 细胞）活性降低或缺失，T 淋巴细胞功能异常，可溶性 CD25 等细胞因子水平异常等。

5. 影像学　肝脾肿大，淋巴结肿大。

6. 遗传学检查　可检测 FHL 相关的基因突变，见表 26-1。

诊断

HLH-2004 诊断标准：目前公认的 HLH 诊断标准，由国际组织细胞协会于 2004 年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断 HLH：（1）分子诊断符合 HLH：存在目前已知的 HLH 相关致病基因，如 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β、MAGT1、CD27 等致病性突变。（2）符合以下 8 条指标中的 5 条或以上：①发热：体温>38.5 ℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90 g/L（<4 周婴儿，血红蛋白<100 g/L），血小板<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L 且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L 或高于同年龄平均值+3 个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L 或低于同年龄平均值-3 个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK 细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高。

FHL 的诊断包含以上两条标准。一旦出现任何上述临床与实验室特征，应立即进行基因测序确诊。检测结果基因突变阳性，或者既往有 HLH 家族史和亲缘间同类疾病史，均有助于明确诊断。此外，尽管大多数 FHL 病例可以通过分子鉴定，但仍有一些家族性病例无法通过分子诊断确诊。

鉴别诊断

1. 继发性噬血细胞综合征 继发性噬血细胞综合征通常继发于感染，肿瘤，风湿等相关疾病，与FHL的临床表现相似，但可以通过发病年龄，噬血基因筛查等鉴别。区分 FHL 和继发性 HLH 通常具有挑战性。FHL 相关基因的双等位病理性突变是诊断检测金标准。

2. 感染/脓毒症 全身性感染和/或脓毒症与 HLH 有许多相同特征，包括发热、血细胞减少和肝脏受累。脓毒症和 FHL 都可出现弥散性血管内凝血和广泛性炎症伴细胞因子异常。HLH 通常由病毒感染引起，而脓毒症通常由细菌或真菌引起，且脓毒症通常不出现淋巴细胞持续激活。

3. 肝病/肝衰竭 原发性肝病和 FHL 均可表现为肝肿大和转氨酶指标升高。这两者都可能导致凝血异常，表现为凝血酶原和部分凝血酶原时间延长、纤维蛋白原水平低和 D-二聚体升高，并且都可引起脑病。与肝病不同，FHL 是一种多系统疾病，患者通常存在更广泛的器官受累、血细胞减少、铁蛋白水平极高和神经系统表现。

4. 多器官功能障碍综合征 多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是指急性病患者出现进行性器官功能障碍。与 HLH 相似，MODS 可以累及任何器官系统，并且这两种疾病也可能有一些共同之处。被诊断为 MODS 的患者中可能有一部分实际上是 FHL 患者。

5. 脑炎 脑炎可起因于感染、自身免疫和一些病毒感染；其临床表现可以是轻微神经功能障碍，也可以完全无反应。因此，脑炎患者的神经系统表现可以与 FHL 患者完全相同。然而，FHL 患者常有较广泛的器官受累、血细胞减少、肝脏异常以及高水平铁蛋白，而脑炎的表现通常只局限于中枢神经系统。

6. 自身免疫性淋巴细胞增生性综合征 自身免疫性淋巴细胞增生性综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS)是一种免疫失调综合征，由 FAS 介导的细胞凋亡机制的遗传缺陷引起，可导致一些自身反应性淋巴细胞群增生。患者可出现肝脾大、皮疹、自身免疫性血细胞减少，以及其他与 FHL 表现相似的自身免疫表现(如自身免疫性肝炎、吉兰-巴雷综合征)。与 FHL 患者不同的是，ALPS 患者通常没有多器官功能衰竭和过度炎症征象，例如铁蛋白水平极高和重度肝功能衰竭。

治疗

FHL 的治疗主要分为两个阶段：首先，诱导缓解治疗主要针对过度的炎症状态，采用免疫抑制以控制 FHL 进展；然后，病因治疗采用异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 纠正免疫缺陷和控制原发病。由于 FHL 是一种进展迅速的高致死性疾病，多发生在 1～2 个月内。因此及时启动恰当的治疗方案是改善预后的关键。

1. 一线治疗

（1）治疗方案推荐-HLH-1994 方案：HLH-1994 方案适用于各种类型 HLH 的一线诱导治疗。8 周诱导治疗包括依托泊苷和地塞米松，以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004 方案推荐从治疗初始就同时加用环孢素 A，HLH-1994 方案中则是在 8 周诱导治疗后才加入环孢素 A。根据前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会推荐意见，HLH-1994 方案为首选诱导方案。部分患者需要鞘内注射治疗。

（2）治疗疗程：诱导治疗并不意味着必须给予 8 周的治疗。

2. 挽救治疗 初始诱导治疗后 2 周应进行疗效评估，未能达到部分应答（partial response, PR）及以上疗效的难治性 HLH 患者建议尽早接受挽救治疗。复发性 HLH 指治疗后达到 PR 及以上疗效的患者再次出现 HLH 活动，可以采用原方案重复或采用与初始诱导治疗不同的挽救治疗方案。（1）DEP 方案：一种由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼

尼龙组成的联合治疗方案。（2）芦可替尼：一种 JAK1/2 抑制剂。芦可替尼联合糖皮质激素、芦可替尼联合 HLH-1994 方案或芦可替尼联合 DEP 方案可能进一步提高疗效。（3）依马利尤单抗（Emapalumab）：一种干扰素（IFN）-γ 的单克隆抗体，能有效中和 IFN-γ 且控制过度炎症反应，原发性 HLH 发患者有效率 63%。（4）其他：主要为细胞因子靶向治疗及免疫治疗，例如 CD52 单抗（阿伦单抗）、IL-1 受体拮抗剂（阿那白滞素）等。

3.allo-HSCT allo-HSCT 目前仍是 FHL 治愈的唯一手段。研究证实：在 HLH-1994 方案的患者中，接受 allo-HSCT 的 124 例患者的 5 年总生存率为 66%，而无 allo-HSCT 的 FHL 患者无一例存活。

4.支持治疗

（1）感染：HLH 患者支持治疗的原则与 HSCT 的标准相似，包括真菌感染及卡氏肺孢子虫肺炎的预防、中性粒细胞减少的预防和补充免疫球蛋白等。新出现的发热症状，需鉴别 HLH 进展及感染，开始经验性广谱抗生素治疗。

（2）出血：HLH 患者因血小板减少和凝血功能异常，存在自发性出血的高风险。支持治疗目标是维持血小板计数>50×10⁹/L 以及凝血检查相对正常。对于出血患者应输注血小板、凝血酶原复合物和新鲜冰冻血浆，必要时补充活化Ⅶ因子。促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素和艾曲泊帕等 TPO-RA 提高血小板计数水平。

（3）脏器功能：由于药物毒性及炎症反应，HLH 患者可能出现肝脏、肾脏和心脏等多脏器功能不全。治疗期间严密监测脏器功能，对症支持治疗。血浆置换及持续肾替代疗法可改善器官功能，提高重症 HLH 的总体生存率。

诊疗流程（图 26-1）

〔图：26-1 家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊疗流程〕

参考文献

[1]MEETHS M, HORNE A, SABEL M, et al. Incidence and clinical presentation of primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Sweden. Pediatr Blood Cancer,2015,62(2):346-352.

[2]DEGAR B. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am,2015,29(5):903-913.

[3]HENTER JI, ARICÒ M, EGELER RM, et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society. Med Pediatr Oncol,1997,28(5):342-347.

[4]HENTER JI, SAMUELSSON-HORNE A, ARICÒ M, et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood,2002,100(7):2367-2373.

[5]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022 年版）.中华医学杂志,2022,102(20):1492-1499.