神经节苷脂贮积症

概述

神经节苷脂贮积症（gangliosidosis）为一组罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，因β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）或氨基己糖苷酶（β-hexosaminidase, β-Hex）缺乏导致糖脂类复合物在大脑和其他组织中沉积，引起多系统多器官病变，以神经退行性病变最为突出。根据所缺乏的酶及基因变异不同，神经节苷脂贮积症分为GM1 神经节苷脂贮积症和GM2 神经节苷脂贮积症。

病因和流行病学

1.GM1 神经节苷脂贮积症 GM1 神经节苷脂贮积症的发病率为活产婴儿的 1/100 000～1/200 000 。据报道，巴西的发病率为 1/17000，罗马的发病率为 1/10000，马耳他群岛的发病率为 1/3700。

由 GLB1 基因变异导致β-半乳糖苷酶缺陷，大量的GM1 神经节苷脂在各种组织尤其是神经组织中沉积。导致大脑灰质神经元出现空泡变性以及神经元坏死，大脑白质的髓鞘脱失伴星形胶质细胞和小胶质细胞增生。可以看到神经元凋亡、内质网应激、神经纤维轴浆转运异常、神经纤维-少突胶质细胞相互作用异常。坏死或受损的细胞可以激活小胶质细胞引起炎症反应，这种炎症反应在神经退行性病变的病理生理中起重要作用。

2.GM2 神经节苷脂贮积症 由于氨基己糖苷酶缺乏导致GM2 神经节苷脂在神经系统沉积所致。根据突变基因的种类分为3 类：（1）B 型（Tay-Sachs 病），编码α亚基的 HEXA 基因变异导致氨基己糖苷酶 A（hexosaminidase A，HexA）缺乏；（2）O 型（Sandhoff 病），编码β亚基的 HEXB 基因变异导致 HexA 及氨基己糖苷酶 B（hexosaminidase B，HexB）均缺乏；（3）AB 型（GM2 激活蛋白酶缺陷型），GM2A 基因突变。其中 Tay-Sachs 病的发病率为活产婴儿的 1/201 000～1/222 000，Sandhoff 病发病率约为 1/422 000。

Hex 有 2 种同工酶，分别为 HexA 和 HexB，前者由 1 个α亚基和 1 个β亚基组成，后者由 2 个β亚基组成。编码α亚基的 HEXA 基因变异导致 HexA 缺乏，编码β亚基的 HEXB 基因突变导致 HexA 和 HexB 均缺乏，此外只有 HexA 能水解 GM2，且必须依赖 GM2A 基因编码的 GM2 激活蛋白酶。因此 HEXA、HEXB、GM2A 任一基因突变均可引起相应的酶缺陷，从而使 GM2 神经节苷脂降解发生障碍而在细胞内堆积。

临床表现

1.GM1 神经节苷脂贮积症 根据发病年龄和临床表现，分为三种类型。Laur 等回顾性研究法国1998—2019 年共 61 个GM1 病人，其中 Ⅰ型占 67%，Ⅱ型占 26%，Ⅲ型占 7%。

（1）Ⅰ型（婴儿型）：最多见，6 个月内起病，病情进展快，伴有肌张力减低及严重的神经系统退行性病变，出现精神运动发育倒退，癫痫发作，对声音敏感，喂养不良。查体发现所有患者出现肌张力减低，84%的患者存在锥体束征。半数患儿眼睛视网膜出现樱桃红斑，部分有角膜薄翳；部分患儿出现肝脾大和心肌病，不同程度的全身性骨骼发育不良，胸、腰椎椎体前下缘鸟嘴样突出，类似黏多糖病样改变，随着病程进展表现越明显。其他表现包括皮肤粗糙增厚、多毛、大片蒙古斑和血管角质瘤、面容粗笨、耳大耳位低、牙龈肥厚伴舌大、牙齿萌出异常、宽掌及手指粗短。病情进展迅速，逐渐出现双目失明、肌张力增高、去大脑强直，多在 1～3 岁死亡。

(2) Ⅱ型（晚期婴儿型/青少年型）：通常在 7 个月～3 岁起病，伴有精神运动发育迟缓，半数以上患者容貌丑陋，骨骼发育障碍，30%病人出现肝脾大、心肌病，少数病人眼底樱桃红斑，病情进展缓慢，预期寿命 5～10 岁。

(3) Ⅲ型（成年型）：起病较晚，3～30 岁发病，常表现为进行性加重的椎体外系症状，所有患者出现锥体束征和肌张力异常，伴随步态异常和语言障碍以及骨骼发育障碍，部分患者出现心肌病，寿命相对缩短。

2.GM2 神经节苷脂贮积症

根据起病年龄，Sandhoff 病的临床表现和临床分型与 Tay-Sachs 病极其相似。Tay-Sachs 病可分为婴儿型、青少年型和成年型三种，临床表现具有高度异质性。青少年型和成年型统称为晚发型。

(1) 婴儿型：又称经典型，最常见，早期称为家族性黑朦性痴呆症，患儿出生时均正常，生后 3～6 个月起病，表现为运动发育落后，出现声音刺激特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛，6～10 个月呈现精神运动发育倒退的征象，追光反应差，眼震颤，眼底检查可见樱桃红斑，10 个月以后病情迅速进展，自主活动消失，对外界反应淡漠，逐渐出现惊厥、失明、肌强直，但无周围神经受累表现，无面部骨骼改变，1 岁以后出现去大脑强直，吞咽困难，频繁惊厥，逐渐演变为无反应的植物人状态，多在发病 3～5 年死于恶病质。

(2) 青少年型：起病年龄 2～10 岁，最初的症状为步态异常、动作不协调、语言障碍和发育落后等，10 岁左右出现肌阵挛和惊厥，随着病情进展，逐渐出现运动功能丧失，肌肉萎缩、失明等，少数可见眼底樱桃红斑，10～15 岁时出现去大脑强直状态，数年后死亡。

(3) 成年型：起病年龄>18 岁，病情进展缓慢，具有明显异质性，主要表现为共济失调、语言障碍、动作不协调、精神心理障碍等，眼底检查一般无樱桃红斑，可存活至成年。

辅助检查

1.GM1 神经节苷脂贮积症

(1) 酶学检查：白细胞和成纤维细胞中β-半乳糖苷酶活性缺乏是诊断 GM1 神经节苷脂贮积症的金标准。采用人工底物 4-甲基伞形酮-β-半乳糖苷测定患者成纤维细胞β-半乳糖苷酶残余酶活性也有助于 GM1 神经节苷脂贮积症的诊断，婴儿型患者残余 0.07%～1.3% 酶活性，青少年型患者为 0.3%～4.8%，成年型患者为 9%，表型的严重程度与残余酶活性有关。

(2) 基因检测：GLB1 基因位于 3p22.3，含有 16 个外显子。目前发现了大约 290 种基因突变，由于分子遗传和临床表现存在异质性，GM1 神经节苷脂贮积症基因型与表型的关系还不十分清楚。

2.GM2 神经节苷脂贮积症

(1) 酶学检测：HexA 酶活性和 HexA&B 酶活性测定是诊断 Tay-Sachs 病和 Sandhoff 病的重要依据，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行。其中 HexA 酶活性缺乏、HexB 酶活性正常或增高，诊断 Tay-Sachs 病；HexA&B 酶活性显著减低，HexA 酶活性轻度减低，诊断 Sandhoff 病。

(2) 基因检测：Tay-Sachs 病由 HEXA 基因突变导致，HEXA 基因位于 15q23，含 14 个外显子，目前发现大约 245 种 HEXA 基因突变，包括错义/无义突变、剪接突变、小缺失突变、小插入突变、插入缺失突变和大片段缺失突变。Sandhoff 病由 HEXB 基因纯合或复合杂合突变导致，HEXB 基因位于 5q13.3，含 14 个外显子，编码 556 个氨基酸，报道

了166种基因突变，其中最常见的突变为一个包含启动子和1～5外显子在内的16kb大片段缺失。

诊断

神经节苷脂贮积症需结合临床表现，对于有精神运动发育落后或倒退，语言障碍，共济失调，椎体外系症状，锥体束征阳性，病情迅速或缓慢进展，伴或不伴面容粗笨、骨骼发育异常、肝脾大、心肌病、眼底樱桃红斑等症状的患者，进一步行酶学及基因学检查明确诊断。

鉴别诊断

神经元蜡样质脂褐质沉积症：本病表现为频发的肌阵挛发作，视觉改变，视网膜色素变性，共济失调，进行性痴呆等，确诊需要皮肤或脑组织活组织检查在电镜下发现特异性的包涵体（膜性颗粒物质、曲线体和指纹体样结构）。

治疗

神经节苷脂贮积症呈进行性进展的病程，早期诊断、早期治疗可减缓底物积聚，从而改善临床和预后。目前针对GM1、GM2神经节苷脂贮积症没有特效疗法，只有对症和支持治疗。其他治疗策略包括骨髓移植治疗、基因治疗、底物减少、分子伴侣治疗等，目前尚处于研究阶段。

遗传咨询

神经节苷脂贮积病是常染色体隐性遗传病，患儿父母再次怀孕应进行。

诊疗流程（图30-1, 30-2）

〔图：30-1　GM1神经节苷脂贮积症诊疗流程〕

〔图：图 30-2　GM2 神经节苷脂贮积症诊疗流程〕

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