家族性腺瘤性息肉病

概述

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)是一种常染色体显性遗传病，主要由结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli, APC)突变引起，以结直肠广泛分布腺瘤为临床特征，约 1% 的结直肠癌由该病所致。根据肠道腺瘤的数量其可分为经典型 FAP(classic FAP, CFAP，腺瘤数量>100 枚)和衰减型 FAP(attenuated FAP, AFAP, 20 枚<腺瘤数量≤100 枚)，CFAP 和 AFAP 罹患结直肠癌的终身风险分别为 100% 和 80%。APC 突变的基因位点与息肉多少、肠外表现有一定的基因型与表型的关联性。对于 CFAP 家系，青少年应该开展遗传咨询和基因筛查及肠镜检查。AFAP 家系可推迟至 18 岁，同时需关注包括上消化道肿瘤、硬纤维瘤 (desmoid tumor, DT)、甲状腺肿瘤等可能影响生存的肠外肿瘤。

病因和流行病学

FAP 由位于染色体 5q21-q22 的抑癌基因 APC 的胚系致病变异引起。现已报道 FAP 相关 APC 基因突变有 1000 余种，其中多数为移码和无义突变(>80%)，约 15% 的病例存在基因大片段缺失。两个 APC 等位基因均发生失活突变是 FAP 发生腺瘤的必要条件，多数患者因一个 APC 等位基因发生遗传突变，而另一等位基因发生体细胞突变或基因缺失(二次打击)，导致功能性 APC 蛋白缺失和 β-联蛋白(β-catenin)异常蓄积、Wnt 信号通路异常从而调控细胞增殖和分化。多达 25% 的 FAP 患者为新发胚系 APC 基因突变，并无明确的 FAP 家族史。

FAP 存在基因型与表型的关联性，AFAP 的突变位点主要位于 APC 基因两端(密码子 157 之前、1595 之后)和 9 号外显子选择性剪切区(312～412 密码子)。CFAP 的突变位点位于 178～309 密码子以及 409～1580 密码子，其中 60% 的突变位于 1284～1580 密码子之间，该区域也被称为突变密集区(mutation cluster region, MCR)。最常见的 APC 突变位点为 1309 和 1061 密码子，约占所有致病性突变的 30%。突变位于 1250～1464 密码子通常会导致严重的息肉病表型(>1000 枚息肉，发病年龄多<20 岁，结直肠息肉恶变早，其结直肠癌的中位发病年龄 34 岁)。新生儿 FAP 发病率为 1 / 23700～1 / 6850，人群患病率为 (2～3) / 10 万，男女发病率相近，全球范围均有分布。

临床表现

FAP 的临床表现包括肠内表现和肠外表现两大类。多数患者在出现结直肠癌相关症状 (如消化道出血、腹痛和腹泻)前临床症状不典型。CFAP 以结肠和直肠铺满数百个至数千个腺瘤性息肉为特征，息肉直径 2～5 mm，一般<10 mm，出现息肉的平均年龄为 16 岁；AFAP 诊断年龄较晚 (发病平均年龄>50 岁)，分布于近端结肠。FAP 常伴发的其他临床表现包括胃十二指肠息肉、DT、甲状腺肿瘤、脑肿瘤、骨肿瘤、 先天性视网膜色素上皮肥厚(congenital hypertrophy of retinal pigmented epithelium, CHRPE)、牙齿异常(阻生牙、根骨粘连、牙发育不全、多生牙)、青年性鼻咽血管纤维瘤、肾上腺腺瘤和表皮样囊肿等。34%～90% 的 FAP 患者存在十二指肠腺瘤，其好发于壶腹部和壶腹周围区域。十二指肠癌的终身风险为 3.1%～5.0%，是 FAP 患者的第二大死亡原因。腺瘤可发生于胆囊、胆管和小肠，特别是回肠末端。约 10%～20% 的 FAP 患者合并 DT，DT 多发生在腹腔内或腹壁，尽管其不具备远处转移的能力，但因侵袭性生长侵犯重要脏器、造成脏器梗阻或缺血可导致患者死亡。1962 年，Gardner 首次报道一个 FAP 家族，该家族成员既有大量肠道息肉，

又合并骨瘤、表皮囊肿和 DT 等肠外病变，FAP 合并 DT、骨瘤三联征又被称为 Gardner 综合征。

辅助检查

1. 肠镜 全结肠镜的检查对 FAP 的诊断非常重要，镜下需评估息肉个数、大小、分布，并完成活检及内镜下治疗。

2. 胃镜 胃镜检查评估胃和十二指肠的息肉个数和形态，协助疾病诊断。大多数 FAP 患者有胃底腺息肉，但极少癌变。 FAP 患者需定期复查胃镜，警惕十二指肠腺瘤和腺癌。

3. 基因检测 APC 基因检测对于先证者或家系其他成员的疾病筛查非常重要。

4. 眼底检查 58％～92％的 FAP 患者存在 CHRPE(普通人群为 1.2％～4.4％)，无任何症状，眼底表现为散在深色的圆形、椭圆形或肾形病变，存在双侧或多发(>4 处)病变时对诊断 FAP 有高度特异度(94％～100％)，可在年仅 3 月龄的幼儿中检出。

5. 甲状腺超声 2.6％～8.5％的 FAP 患者合并甲状腺癌，男女比例为 1:19，平均诊断年龄为 31 岁，通常为甲状腺乳头状癌。

6. 口腔检查 部分患者合并口腔异常，如多生牙、根骨粘连等，可协助临床诊断。

诊断

累计发现≥0 个结直肠腺瘤的患者均应考虑 FAP。若有腺瘤史合并 FAP 结肠外表现，例如十二指肠/壶腹部腺瘤、DT、乳头状甲状腺癌、 CHRPE、表皮样囊肿或骨瘤，即使腺瘤的绝对数量较少，也应疑诊 FAP。通过经典的家系常染色体显性遗传模式、典型的内镜下密布肠道息肉表现和经典的肠外表现，多数情况下可做出 FAP 临床诊断。对于临床考虑 FAP 患者应进行 APC 基因胚系突变检测，予以明确诊断。

对于≥0 个结直肠腺瘤的患者，建议开展包括 APC、MUTYH、POLE、POLD1、GREM1 在内的更为广泛与其他息肉病相关的基因检测，以避免漏诊和误诊。需规范采集患者个人史、家族史、腺瘤病理类型。如发现 APC 基因胚系突变，需对一级亲属开展遗传学评估和基因检测。推荐未成年者开始基因筛查的年龄是 10～12 岁。应与育龄期 FAP 患者讨论生殖阻断和产前基因检测（植入前胚胎遗传学诊断）等优生相关事宜。

鉴别诊断

常见的需要与 FAP 鉴别诊断的疾病包括：

1. MUTYH 相关性息肉病（MUTYH associated polyposis，MAP）是常染色体隐性遗传综合征，由 MUTYH 基因突变所致，该基因属于碱基切除修复系统，可以保护基因组信息免受氧化应激损害。MAP 发病年龄平均在 45～55 岁，外显率高，65 岁发病风险约为 80％。MAP 患者易患轻表型的腺瘤性息肉病和结直肠癌，肠外肿瘤（包括十二指肠癌）的发生风险升高。

2. 聚合酶校对相关息肉病(polymerase proofreading-associated polyposis，PPAP）是一种常染色体显性遗传综合征，由 POLE 和 POLD1 胚系突变所致，特征是结肠中存在大量息肉，患结直肠癌的风险显著增加。患者子宫内膜癌、十二指肠息肉和十二指肠癌的发生风险升高。

3. 锯齿状腺瘤息肉病综合征（serrated polyposis syndrome，SPS）是一种病因未明，有较高结直肠癌风险的肠道多发锯齿状息肉的疾病。诊断标准为：①在近端结肠中发现至少有 5 个锯齿状病变，并且>2 个锯齿状息肉直径>10 mm；②患者有 SPS 家族史，且发现 1 个结直肠锯齿状息肉；③在整个结直肠肠腔中发现>20 个锯齿状息肉。

4. 林奇综合征（Lynch syndrome），既往称为遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种常

染色体显性遗传性疾病，由于 DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）系统相关基因的突变引起，终身发病风险约为 50%～80%，DNA 错配修复基因主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2。结直肠腺瘤相对较少的 AFAP 患者可能难以在临床上与 Lynch 综合征或散发性腺瘤相鉴别，基因检测可协助诊断。

治疗

预防性全结肠或全结直肠切除手术是本病的治疗方式。对于明确或怀疑存在结直肠癌，或腺瘤存在高级别异型增生的患者，建议限期手术；对于出现症状（如胃肠道出血）、有多个 6～10mm 息肉且无法通过内镜清除或连续检查中发现息肉明显增多的患者，建议早期手术；对于年龄＜18 岁、无严重息肉病且无早期癌症家族史或严重基因型的患者，结直肠切除术的时间可以个体化。如手术延迟，则建议每年进行 1～2 次结肠镜检查。FAP 患者的手术方式包括三种：结直肠全切（total proctocolectomy，TPC）联合永久回肠末端造口术、TPC 联合回肠储袋-肛管吻合术（ileal pouch anal anastomosis，IPAA）以及结肠次全切联合回直肠吻合术（ileo-rectal anastomosis，IRA）。对于 CFAP 患者，通常推荐 TPC+IPAA；由于 AFAP 患者中右侧表型常见，直肠通常少见甚至可完全幸免，故 AFAP 患者可考虑在结肠次全切除术+IRA 术后，通过内镜随访检查直肠的息肉负荷；对于直肠息肉内镜下无法完成切除的患者，也可考虑 TPC+IPAA；若患者存在 DT 风险，建议行 TPC+IPAA，因为一旦发生肠系膜 DT 和系膜缩短，则由 IRA 转为 IPAA 可能较困难。

化学治疗在 FAP 患者中有推迟预防性结直肠切除时间、预防 IRA 术后保留直肠患者出现息肉恶变及预防上消化道肿瘤（主要是十二指肠腺瘤）等作用。小样本研究提示内镜切除联合每日 100mg 阿司匹林能够显著降低 FAP 患者＞5 mm 结肠息肉复发风险。舒林酸联合厄洛替尼的治疗也能够显著降低十二指肠的息肉负担。由于相关研究样本量小、随访时间不足，目前口服化学治疗的临床研究结果均未获得明确指南推荐。如果发生转移，可以借鉴结直肠癌或其他相应的部位的原发肿瘤（如十二指肠癌）治疗指南。

疾病监测

若不治疗，近 100% 的 CFAP、80% 的 AFAP 患者将罹患肠癌，患结肠癌的平均年龄为 39 岁，7% 的 FAP 患者在 21 岁前诊断结肠癌。对于 CFAP 家系，10～12 岁应开始 APC 基因遗传筛查，突变携带者应从 10～15 岁起行结肠镜检查，并持续终身。对于明确肿瘤突变位点的患者亲属，如基因筛查未发现突变，则遵循普通人群肠镜筛查流程即可。

如前所述，除结直肠癌外，可能影响预后的疾病包括小肠癌（尤其是十二指肠癌）、甲状腺乳头状癌、DT 等，突变携带者应从 25～30 岁起或从诊断为 FAP 时开始胃镜监测，从 25～30 岁起开始颈部甲状腺彩超检查，腹部手术后 1～3 年内完成腹部 CT 或磁共振成像，之后每 5～10 年复查。对于有 DT 阳性家族史、腹部手术史、APC 基因 1444 密码子突变等危险因素的患者，需每年行腹部查体，出现症状立即行影像学检查。

AFAP 家系由于发病年龄较晚，突变携带者可从 18～20 岁起每 1～2 年行结肠镜检查，并持续终身。对于腺瘤过多而不能内镜下清除的患者，或是内镜监测在技术上不可行的患者，应行结肠切除术。其他随访原则与 CFAP 类似。

诊疗流程（图 27-1）

〔图：27-1 家族性腺瘤性息肉病诊疗流程〕

参考文献

[1]BALMANA J, BALAGUER F, CERVANTES A, et al. Familial risk, colorectal callcer: ESM0 clinical practice guidelines. Ann Oncol,2013,24,6:vi73-vi80.

[2]SAMADDER N J, BAFFY N, GIRIDHAR K V, et al. Hereditary cancer syndromes:a primer on diagnosis and management , part 2 : gastrointestinal cancer syndromes. Mayo Clin Proc,2019,94(6):1099-1116.

[3]GROEN E J, ROOS A, MUNTINGHE F L, et a l. Extra intestinal manifestations of familial adenomatous polyposis. Ann Surg Oncol,2008,15(9):2439-2450.

[4]SYNGAL S, BRAND RE, CHURCH J M, et al. ACG clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes . Am J Gastroenterol,2015,110(2):223-262,263.

[5]SIEBER O M, LIPTON L, CRABTREE M, et a l. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis , and germline mutations in MYH. N Engl J Med,2003,348(9):791-799.

[6]JASPERSON K Y,TUOHY T M, NEKLASON D W, et a l. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology,2010,138(6):2044-2058.

[7]葛赛，王晰程. 家族性腺瘤性息肉病的诊疗进展. 肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(1):107-112.