脆性X综合征

概述

脆性 X 综合征 (fragile X syndrome, FXS, OMIM #300624)是导致智力残疾和孤独症谱系障碍的主要单基因遗传病之一，由编码脆性 X 信使核糖核蛋白 1（fragile X messenger ribonucleoprotein 1, FMR1）基因缺陷导致的一种 X 连锁遗传病。经典型脆性 X 综合征男性患者可能出现严重的智力障碍和行为异常，女性患者相对较轻，通常表现出学习困难、社交障碍和心理健康问题等。

病因和流行病学

FXS 由位于染色体 Xq27.3 区域内的 FMR1 基因(OMIM *309550)变异引起。该基因全长约39 kb，由 17 个外显子组成，其编码的蛋白为脆性 X 智力障碍 1 蛋白(fragile X mental retardation 1 protein, FMRP)。FMRP 在人体组织中广泛表达，在大脑和睾丸组织中高表达。该蛋白具有三个 RNA 结合域，在调控神经元突触连接相关 mRNA 翻译、转运和稳定性等过程中起核心作用，FMRP 的其他细胞功能包括参与激活钾通道、DNA 损伤反应和 RNA 编辑等。其缺失会导致树突棘和突触发育异常，神经元兴奋和抑制之间的失衡，最终表现出智力残疾和孤独症谱系障碍等典型症状。

FXS 主要是由 FMR1 基因动态突变和异常甲基化导致编码蛋白 FMRP 缺失所致（占比大于 99%）。FMR1 基因全突变可引起启动子区 DNA 高甲基化，通过组蛋白标记修饰、染色质重塑，引起转录基因沉默，导致其编码蛋白 FMRP 缺失。FMR1 基因动态突变分为 4 种类型：正常 CGG 重复范围为 6～44，FMR1 基因表达正常；中间型或 灰区”CGG 重复范围为 45～54，无临床表现；前突变 CGG 重复数范围为 55～200，有罹患脆性 X 相关原发性卵巢功能早衰（fragile X-associated primary ovary insufficiency,FXPOI）（女性）或脆性 X 相关震颤/共济失调（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS）（男性或女性）的风险，男性发病率为约 1:250 到 1:813，女性发病率为约 1:110 到 1:270；全突变 CGG 重复数超过 200，会引起 FXS，男性发病率为约 1:5000 到 1:7000，女性发病率为约 1:4000 到 1:8000。FMR1 基因单核苷酸变异(SNVs)、插入或缺失(Indels)、微缺失和大片段缺失等也可导致 FMRP 功能缺失（占比小于 1%）。

临床表现

1 智力障碍：部分 FXS 患者存在智力障碍，其中大多数全突变 FXS 男性患者智力水平较女性全突变患者低。男性全突变 FXS 平均 IQ 智力水平是 40，大约 15% 的男性 FXS 患者 IQ 评分高于 70；约 70% 的全突变女性 FXS 患者 IQ 评分为 85 以上或邻近 85，只有 25% 的女性全突变 FXS 患者 IQ 评分低于 70。但 IQ 评分处于 70～85 的女性全突变患者存在显著的学习问题，包括语言功能迟滞、决策功能缺陷、视觉空间感应缺陷以及理性思维迟滞等。

2 特征性体征：包括长脸、大耳和/或招风耳、宽前额、突出下颌以及青春期后出现的巨睾等典型 FXS 体征，但约 30% 的患儿中并没有表现出典型 FXS 体征。

3 特征性行为特征：目光接触不良、咬手、语言障碍等。

4 注意力缺失性过度活动症（attention deficit and hyperactivity disorder, ADHD）80% 男性全突变 FXS 患者和 25% 女性全突变患者存在 ADHD。

5 孤独症：30% 的男性全突变 FXS 患者和 10%～20% 的女性全突变患者存在孤独症。

6 情感或情绪问题：25%～70% 的男性和女性全突变 FXS 患者存在焦虑或情绪问题。

辅助检查

1. 神经影像学检查 FXS 患者的脑电图(EEG)异常患病率较高(74%)；核磁共振成像 (MRI) 常见弥漫性萎缩，整个半球和叶皮质体积增加，皮质复杂性增加。

2. 量表检查 儿童的智力或发育测试建议使用韦氏幼儿智力量表（WPPSI）、韦氏儿童智力量表（WISC）或格里菲斯发育评估量表（Griffiths）。

3. 染色体核型分析 需特殊培养基诱导出脆性位点，检测周期长，无法对动态突变进行分型，无法区分 Xq 上其他邻近的脆弱位点。目前临床已经不采用该方法。

4. Southern 印迹杂交（Southern blot） 可以检测所有的 FMR1 动态突变类型和 FMR1 启动子区域的甲基化状态；但该方法耗时长，受检样本需要量大，相对昂贵，无法识别较大的 CGG 扩增。目前临床已经基本不采用该方法。

5. 三重引物 PCR（triplet repeat primed PCR, TP-PCR） 可以检测 FMR1 基因动态突变和 AGG 排布。耗时短，样本量小，可以识别较大的 CGG 扩增。

6. 甲基化特异性多重连接探针扩增技术（methylation-specific MLPA, MS-MLPA） 能够同时检测 FMR1 基因拷贝数及其上游 CpG 岛及邻近区域甲基化状态，但是由于印迹 X 染色体的干扰，该方法无法准确检测女性样本的甲基化水平。

7. 三代测序 可以同时检测 FMR1 基因 CGG 重复数、AGG 打断、基因内 SNVs、 Indels、微缺失和基因大片段缺失等多种变异类型。

诊断

FXS 诊断需结合智力发育障碍、社交障碍、癫痫等临床表现，特殊面容及特征性体征以及遗传家族史初筛，结合 FXS 分子遗传检测结果进一步明确诊断。

FXS 在幼儿期的表现特异性不高，故建议具有临床表现中提到的体格、情绪、行为等特征的患儿行 FMR1 分子遗传检测进一步明确诊断，以便排除 FXS。

建议 FMR1 基因检测的对象：

1. 具有 FXS 和 FXS 相关疾病家族史的个体；

2. 表现为不明原因的智力障碍、发育迟缓、ASD 的个体；

3. 表现为不明原因的卵巢功能早衰、迟发性震颤或小脑共济失调的个体；

4. 具有包括不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢功能早衰、迟发性小脑共济失调和震颤母系遗传家族史的个体。

鉴别诊断

1. 克氏综合征 可能有发育迟滞的表现，但 FXS 多有家族史，可通过 FMR1 分子遗传检测结果加以区分。

2. Prader-Willi 综合征（PWS） 均表现为发育迟缓及智力障碍，PWS 婴儿期喂养困难、肌张力低下，此后容易肥胖，并有暴怒等情绪异常以及性腺功能减退，可通过 FMR1 分子遗传检测结果加以鉴别。

3. 非 FragX 孤独症 行为表现上与 FXS 患者有高度交叉性，可通过 FMR1 分子遗传检测结果加以鉴别。

治疗

1. 对症治疗和支持治疗为主。如抗抑郁药物可用于焦虑等情绪问题；兴奋剂或 α 激动剂可用于注意力缺陷、多动症的治疗。因 FXS 患者使用精神类药物时副作用较非 FXS 患者更大，故建议从低剂量开始根据情况逐渐调整剂量。

2. 专科治疗和多学科干预包括语言治疗、行为疗法、心理治疗以及特殊教育等。

诊疗流程（图 29-1）

〔图：诊疗流程（图 29-1）〕

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