胃肠胰神经内分泌肿瘤

概述

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类高度异质性肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，能够分泌产生神经内分泌标志物和/或多肽激素，可发生于全身各处。根据原发肿瘤组织胚胎起源不同，可分为前肠（支气管肺、胃、十二指肠、胆道和胰腺）、中肠（空肠、回肠、阑尾和近端结肠）和后肠（远端结肠和直肠）。根据肿瘤分化情况，分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEN 异质性高，可发生于全身各处，发病率较低，以胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最为常见。

病因和流行病学

NEN 分为散发性和遗传性，约有 5%～10% 的 NEN 其发生与遗传因素有关，其中与 GEP-NEN 相关性遗传综合征包括：①多发性内分泌腺瘤病 1 型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）是一种常染色体显性遗传疾病，与 MEN1 基因突变有关，以甲状旁腺腺瘤/增生最为常见，约 20%～80% MEN1 患者存在胰腺或十二指肠 NEN，其中胃泌素瘤较为常见，临床表现为卓-艾综合征。MEN1 常有多个部位肿瘤形成，除上述所述外，还可能合并垂体腺瘤、肾上腺腺瘤、支气管/胸腺类癌、脂肪瘤、血管纤维瘤等。②多发性内分泌腺瘤病 4 型（multiple endocrine neoplasia type 4，MEN4）：临床表现与 MEN1 相似，但并无 MEN1 基因的胚系突变，而这部分患者中约 3% 合并 CDKN1B 基因的胚系突变。③希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau syndrome，VHL 综合征）是一种常染色体显性遗传病，与 VHL 基因突变有关。胰腺占位性病变发生于 3/4 的 VHL 患者，可表现为胰腺 NEN、单纯囊肿及浆液性囊腺瘤等。④其他：1 型多发性神经纤维瘤病和结节性硬化症均为常染色体显性遗传病，分别与 NF1 和 TSC1/TSC2 基因突变有关，少数患者可能合并十二指肠 NEN 和胰腺 NEN。

散发 GEP-NEN 的发病机制目前尚不清楚。已有研究对 GEP-NEN 患者的病灶标本进行全基因组测序，发现部分患者存在 TP53、RB1、CCNE1 或 MYC 等基因突变，另外由于启动子超甲基化存在 SOX2 基因过表达情况。但不同部位 GEP-NEN 突变基因存在差异，背后发病机制有待未来进一步研究。

美国 SEER 数据库显示，截至 2015 年美国 GEP-NEN 发病率为 5.45/10 万，其中最常见的部位是小肠（1.36/10 万），其次为直肠、胰腺、阑尾和胃。我国 23 家医院共同统计了 2000 年至 2010 年我国 GEP-NEN 流行病学情况，其中最常见部位是胰腺（31.5%），其次是直肠（29.6%）、胃（27%）、小肠（5.6%）和阑尾（1.9%）。从流行病学数据来讲，GEP-NEN 目前仍是一种较罕见的消化系统肿瘤。

临床表现

GEP-NEN 分为无功能性肿瘤和有功能性肿瘤。其中大部分为无功能性肿瘤，临床表现具有异质性，包括早饱、纳差、腹痛、腹胀、腹部包块、消瘦等；部分患者可无症状，多在体检时偶然发现。

1. 功能性神经内分泌肿瘤 功能性 NEN 是指能够分泌激素，并导致激素相关临床症状的 NEN，根据分泌激素类型不同，表现为不同的临床症状（表 31-1）。

5.结直肠神经内分泌肿瘤 大部分结直肠 NEN 为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改变、大便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠 NEN 中，结直肠 NEC 约占消化道 NEC 的 41%。结肠 NEN 因多数为 NEC，预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约 4 个月。直肠 NEN 多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时偶然发现， 80%左右直径＜1cm，预后良好。直径＞2cm 的直肠 NET 仅占 5%，但发生远处转移的概率高达 60%～80%，临床应引起重视。值得注意的是，病理分级较低（G1 或 G2）或直径＜1cm 的直肠 NEN 在诊断时也可能合并肿瘤转移。整体来讲，直肠 NEN 预后较好，5 年生存率为 75.2%～88.3%。

辅助检查

由于 GEP-NEN 异质性高，发病症状不典型甚至无症状，患者的平均确诊时间长达数年。虽然与传统消化道肿瘤相比，GEP-NEN 恶性比例不高，但小病灶也可能发生转移，需要借助实验室及影像学手段实现早期诊断、精准诊断，提高疗效，改善患者预后。

1. 实验室检查 根据临床表现，如考虑 NEN，建议行相关检查，包括嗜铬粒蛋白 A（chromogranin A, CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）等。合并类癌综合征的患者，24 h 尿中 5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)测定是诊断类癌综合征的重要依据。临床怀疑功能性 NEN，通过检测相应功能性激素（如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等）有助于实现肿瘤精准定性诊断。

2. 常规影像学检查 常规影像学检查主要包括超声、CT 及 MRI。胃肠道病变中优选多期增强 CT，小肠 NEN 推荐 CT/MR 小肠重建。MRI 检查发现淋巴结转移的灵敏度为 91%，优于 CT（平均灵敏度为 83%）。由于较大的直肠 NEN 发生淋巴结转移风险高，推荐对部分患者行直肠 MRI 评估局部情况。另外，对于年轻、顾虑 CT 辐射风险的患者，可视情况优选 MRI。此外，对于 CT/MR 未能检出的病灶，可选择超声造影或术中超声。超声内镜结合细针抽吸细胞学检查能检出 45%～60%十二指肠来源病变。

3. 分子影像学检查 约 80% 的 NEN 表达生长抑素受体，因此生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging, SRI）是 NEN 特异显像，病灶浓聚显像药物程度与 NEN 细胞表面生长抑素受体数量有关。

近些年分子影像学技术不断进展，现已开发了几种用于生长抑素受体成像的 PET 示踪剂，例如⁶⁸Ga DOTATATE、⁶⁸Ga DOTATOC 或 Cu-64 DOTATATE 作为示踪剂的 PET/CT，对 NET 检测和分期的效果优于传统的生长抑素受体成像方法。而¹⁸F-FDG PET-CT 反映肿瘤内葡萄糖代谢情况，肿瘤增殖越活跃，¹⁸F-FDG 摄取值越高。对于神经内分泌癌等增殖活跃的肿瘤，¹⁸F-FDG PET-CT 具有较好的诊断灵敏度及分期价值。

4. 内镜检查 消化内镜检查在 GEP-NEN 的定位及定性诊断中具有重要作用。GEP-NEN 内镜表现多样，如 G-NEN 可能合并自身免疫性胃炎、消化道溃疡等；结肠 NEN 多表现为息肉样隆起或“甜甜圈样”病变，可能合并病灶中心性溃疡。直肠 NEN 多表现为淡黄色黏膜下隆起，黏膜表面光滑，质地偏硬。消化内镜不仅能帮助发现病灶，同时可以获取病理组织协助疾病诊断。超声内镜是上消化道和直肠 NEN 局部分期的首选方法，结合细针抽吸组织病理活检对肿瘤确诊具有重要价值。

超声内镜能细致观察胰腺及其周围结构，特别是在微小病灶（直径 2～5mm）检出方面优于 CT 及 MRI，对胰腺 NEN 的诊断灵敏度为 86%～89%，诊断准确性可高达 98%。超声内镜还可通过细针穿刺活检获取组织病理标本，有助于胰腺 NEN 的定性和定位诊断。细针穿刺与手术切除获得的标本，同时满足细胞学及组织病理学符合率为 78.2%，其中直径＜2cm 病灶符合率高达 88.9%。超声内镜不仅可以观察胰腺 NEN 病灶，也可以观察病灶与血管、胰腺导管的距离，在结合细针穿刺活检时还可以评估 Ki-67 指数。

5.基因诊断 对于怀疑多发性内分泌腺瘤病、VHL 综合征等遗传综合征的患者，若条

件允许，建议完善相关基因检测（如 MEN1、VHL 等），不仅有助于疾病诊断，对遗传咨

询也非常重要。

诊断

GEP-NEN 确诊依赖组织病理。推荐采用 WHO 2019 年发布的分级标准对 GEP-NEN

进行分类或分级，采用核分裂象技术和/或 Ki-67 指数评估细胞的增殖活性。诊断 GEP-NEN

必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如 CK、CK8 等）、突触素、CgA 等。对于

合并激素分泌相关症状的 GEP-NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、胃泌素、生长抑素

等）测定。

鉴别诊断

GEP-NEN 会和所在器官的其他类型肿瘤在临床表现上有相似之处，如 G-NEN 和胃腺

癌、结直肠 NEN 和结直肠癌等。早期 GEP-NEN 与所在器官的良性息肉内镜形态及影像学

特点高度相似，主要靠组织病理学诊断明确诊断。

治疗

1.内科治疗 内科治疗的目的是缓解功能性 GEP-NEN 激素分泌相关的临床症状或综

合征以及控制肿瘤生长。

（1）缓解激素相关症状或综合征的治疗方案

生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）是改善功能性 GEP-NEN 激素相关

症状的一线治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。而对于难治性类癌综合征，

可采用 IFN-α 或长效制剂聚乙二醇 IFN-α2b 联合 SSAs 作为二线治疗方案。特罗司他乙酯

已在欧美国家被批准用于 SSAs 治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与 SSAs 联用。

除此之外，二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖发作。PPI 可用于控制胃泌素瘤

导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用 SSA 抑制胃泌素分泌。其他类

型的功能性 NEN，如 VIP 瘤、胰高血糖素瘤、ACTH 瘤等，SSA 作为标准抗激素分泌治疗

用药。对于异位 ACTH 瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控

制库欣综合征相关症状。

（2）控制肿瘤生长的治疗方案

GEP-NENs 的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物（SSAs、IFN-α）、靶向药物哺乳

动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司、抗血

管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）舒尼替尼、索凡替尼

和化疗。

在 G1 和 G2 级的 GEP-NET 中，化疗主要适用于胰腺 NET，一般选择以链霉素/铂类

或替莫唑胺为基础的化疗方案。化疗推荐用于进展期任一部位的 G3 GEP-NEN。对于

Ki-67 指数＜55% 的 G3 级 NET，推荐以替莫唑胺为主的化疗方案；而对 Ki-67 指数≥55%

的 G3 级 NET，可参考 NEC 的化疗方案。NEC 的一线化疗方案是以铂类为主的联合化疗，

常见二线化疗考虑奥沙利铂为主的 FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案，或伊

立替康为主的 FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案。对于既往已接受正规系统

治疗但仍持续进展的 NEC 患者，在行微卫星不稳定和错配修复缺陷评估后，可考虑尝试以

细胞程序性死亡受体 1 为靶点的免疫治疗。

2.内镜治疗 内镜治疗 GEP-NEN 适应证包括：无区域淋巴结以及远处转移的，而且

局限于黏膜及黏膜下层的病变，包括病灶最大直径≤4 cm 的胃、十二指肠及结直肠的低级

别（G1 级和 G2 级）、分化良好的 NEN。研究显示 ESD 及改良 EMR（m-EMR）在病变完全切除率达到 85%～100%，比常规 EMR 高出 10%左右。因此，建议应用 ESD 或者 m-EMR。胰腺 NEN 的内镜治疗，包括超声内镜下病灶注射，目前尚处于探索阶段，未作为常规治疗手段开展。

3. 外科手术治疗 对于无远处转移的 GEP-NEN 的治疗应首选根治性手术切除，包括原发灶的完整切除+区域淋巴结清扫。值得重视的是，鉴于部分肿瘤直径较小（如＜2cm）、分化良好（如 G1 级）的胃肠 NEN 的生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时应强调保全相应器官的功能以提高生活质量。而针对分化差的神经内分泌癌，鉴于较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术及彻底的区域淋巴结清扫。对于伴有远处转移性 GEP-NEN，鉴于目前尚未有大型前瞻性随机对照研究比较系统治疗和姑息手术对于转移性 GEP-NEN 的生存获益，现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为（主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等），以及多学科讨论（MDT）的结果而定。

4. 核素治疗 与 SRI 同时发展的还有核医学受体靶向治疗——多肽受体及类似物介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT），欧美等国已经批准将 PRRT 核素治疗方法应用于 NEN 患者。使用较多的是 ¹⁷⁷Lu 标记生长抑素类似物 -¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE，针对晚期难治性 NENs 患者人群。欧美指南认为，PRRT 适用于 G1 和 G2，且 SRI 显像阳性的患者，因此 ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE 治疗前需先行 SRI 显像，明确全身瘤负荷及肿瘤表达生长抑素受体情况。目前越来越多的研究认为，PRRT 同样适用于 SRI 阳性 G3 NET 患者，但需要与其他药物治疗联用。

5. 介入治疗 GEP-NEN 的介入治疗针对转移病灶为主。GEP-NEN 肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。介入治疗推荐用于 G1 和 G2 级 NENs 肝转移，G3 级别 NENs 肝转移的介入疗效待深入研究。

并发症监测

对于功能性或合并类癌综合征的 GEP-NEN，建议治疗时要注意控制激素分泌症状和类癌综合征，积极预防类癌危象，警惕激素水平突然变化所致相关风险。

诊疗流程（图 31-1）

〔图：31-1　胃肠胰神经内分泌肿瘤诊疗流程〕

注：5-HIAA 为 5-羟基吲哚乙酸，PPI 为质子泵抑制剂，SSA 为生长抑素类似物，EC 为依托泊苷+卡铂，EP 为依托泊苷+顺铂，FOLFOX 为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，FOLFIRI 为伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶，CAPTEM 为替莫唑胺联合卡培他滨。

参考文献

[1] PAVEL M, ÖBERG K, FALCONI M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol,2020,31(7):844-860.

[2]中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会, 陈洁, 聂勇战,等.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2022 年版). 中国癌症杂志,2022,32(6):545-580.

[3]中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组,李景南, 陈洁,等.胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识(2020·广州). 中华消化杂志,2021,41(2):76-87.