转甲状腺素蛋白淀粉样变性

概述

转甲状腺素蛋白淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）是由于不稳定的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉积所致的系统性疾病。TTR由肝脏合成，正常情况下为四聚体，病理状态下解离成单体后错误折叠为淀粉样物质，沉积于组织间质，导致ATTR。主要累及的器官为周围神经和心脏，表现为运动和感觉神经异常以及自主神经功能异常、左室肥厚和心力衰竭。

病因和流行病学

TTR的异常解聚是该病发生的核心机制。TTR主要由肝脏产生，以四聚体形式携带转运甲状腺素和视黄素，如果解离为单体并错误折叠产生不可溶性淀粉样物质，沉积于器官或组织的细胞间质中导致其功能异常。淀粉样物质沉积带来的物理破坏以及淀粉样蛋白的毒性是损伤脏器功能的主要机制。

根据有无基因突变分为遗传型或突变型ATTR（mutant, ATTRm）和野生型（wild type, ATTRwt）。ATTRm是由TTR基因突变所致，氨基酸序列发生改变的TTR蛋白稳定性降低，容易发生解离并错误折叠为淀粉样纤维。目前被认为是一种罕见病，估计在全球范围内有50000名患者。ATTRm为常染色体显性遗传，迄今发现已有140多个TTR基因突变。其中以Val30Met突变最为常见，其次为Val122Ile。常见的表型是周围神经病变、心肌病或混合型。ATTRwt患者的TTR蛋白氨基酸排列无异常，蛋白发生解离的原因尚未阐明，但推测与异常的蛋白质动力学和衰老相关的翻译后修饰相关。ATTRwt主要影响老年人，通常是70～75岁以上的老年人，90%是男性。虽然不能准确估计ATTRwt的患病率，但在某些患者群体中似乎并不少见。一项85岁以上人群的尸检研究显示25%受检者的心脏中有TTR沉积。在60岁以上射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）和左室肥厚（≥12mm）的患者中进行⁹⁹ᵐTc-DPD核素扫描检测，13.3%最终诊断为ATTRwt心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis, CA）。在接受经导管主动脉瓣置换术的老年人中，由⁹⁹ᵐTc-DPD或者99mTc-PYP核素检测发现16%合并ATTRwt。ATTRwt几乎主要累及心脏，导致心室壁增厚、进行性心力衰竭和心律失常。ATTRm的预后根据突变类型、原纤维类型以及家族史而有显著差异。然而，主要预后决定因素为心脏受累，ATTRm-CA患者确诊后的中位生存期为2.5～3.5年，而仅表现为多发性神经病变的患者的中位生存期为8～10年。ATTRwt诊断后中位生存期4～5年。

临床表现

ATTR主要表现为周围神经病变（运动神经、感觉神经和自主神经）和/或心脏病变，其他不太常见的ATTRm临床表现包括眼部异常（包括导致视力逐渐丧失的玻璃体混浊和导致慢性开角型青光眼的小梁网阻塞）、中枢神经系统（脑膜受累）和肾脏受累（尿蛋白和肾功能异常）。ATTRwt心脏外受累主要表现为腕管综合征、椎管狭窄和肱二头肌肌腱断裂。

1. 转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy, ATTR-PN） ATTR-PN的起病年龄跨度很大，我国人群的起病年龄在17～68岁，平均42岁。以起病年龄50岁为界，分为早发型和晚发型。

（1）感觉运动神经病：感觉障碍早于运动障碍。约80%的ATTR-PN患者出现慢性长度依赖性感觉运动神经病，多数患者的感觉和运动神经病为对称性。一般从四肢远端浅感觉减退、感觉异常或感觉过敏开始，下肢早于上肢，逐渐向近端发展。而后出现深感觉障