异染性脑白质营养不良

概述

异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)也称为芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A，ARSA)缺乏症，MLD是ARSA缺乏导致硫脂(脑苷硫酸酯或3-0-磺基半乳糖神经酰胺)分解障碍的疾病。正常状态下硫脂存在于全身各处，在神经组织、肾脏和睾丸中含量最高。硫脂是神经系统的关键成分，约占髓鞘脂类的5%。硫脂在神经系统中的积累最终会导致髓鞘破坏(脑白质营养不良和周围神经病)，出现进行性神经系统疾病。该病分晚期婴儿型、青少年型和成人型，在我国各个亚型均有报道。

病因和流行病学

MLD的总体患病率为(0.25～1)/10万。MLD是一种泛种族性髓鞘储积病，受影响的患者出现在不同种族中。该病由纯合或杂合性ARSA基因突变导致，已经发现150多种基因突变，超过70%是错义突变，最常见的突变是外显子2/内含子2拼接供体位点的突变，其中IVS 459 +1G>A发生在15%～43%的ARSA基因中，并与晚期婴儿型MLD有关。第二常见的ARSA突变是c.1277C>T/p.P426L，其杂合性突变多与成人型MLD有关。第三常见的ARSA突变是c.536T>G/p.I179S。ARSA-p.I179 S具有更高的残留ARSA酶活性，并与发病较晚和MLD病程较长有关。

ARSA的缺乏导致硫脂在髓鞘生成细胞中积聚,包括中枢神经系统中的少突胶质细胞和周围神经的施旺细胞。随着硫苷类物质在细胞内进行性累积，导致溶酶体内蛋白降解系统功能失调，发生继发性级联反应。大脑的少突胶质细胞、小脑的浦肯野细胞和周围神经的施旺细胞出现膜性包裹的硫苷类物质，最终导致中枢神经和周围神经系统出现进行性脱髓鞘。

临床表现

MLD主要按发病年龄区分为不同亚型，其中晚期婴儿型占50%～60%，青少年型占20%～30%，成人型约15%～20%。同一家系中不同患者的发病年龄通常相似。虽然不同亚型患者发病年龄和出现的症状各不相同，部分患者还可合并消化系统异常，如胆囊增生性息肉，可伴随胆道出血和胆囊癌，同时胃和十二指肠息肉样肿块合并肠套叠也有报道。但所有人最终都会完全丧失运动、感觉和认知功能。病程从婴儿晚期发病的几年到青少年和成人发病的几十年不等，最常见死亡原因是肺炎或其他感染。

1.晚期婴儿型 发病年龄在生后的30个月，是MLD最严重的类型，其特征是患者缺乏或残余ARSA活性极低，导致快速进展的神经退行性变。首发症状为步态异常或早期运动里程碑延迟。初始阶段的临床特征可以是肌肉无力、病理性运动、神经病变以及发育倒退。随后出现周围神经病变、言语障碍、认知障碍、运动能力退化、精细运动技能恶化、肢体痉挛、共济失调、抽搐、视觉和听力障碍。晚期出现严重的精神发育倒退，伴随视神经萎缩、假眼球和眼球麻痹、吞咽和呼吸困难。大多数儿童在出现症状后5年内死亡，采取积极的治疗和护理措施，存活时间可以延长到十几岁。

2.青少年型 发病年龄在30个月至16岁之间，中位年龄为6岁2个月。首发症状是孩子的注意力集中能力受损，学习能力下降，经常观察到认知障碍和行为变化，随着疾病发展出现精神症状、精细运动技能延迟及癫痫，运动功能出现障碍，经常观察到肌肉张力过高、痉挛姿势。神经肌肉症状出现在发病较早的患者中，而精神行为障碍出现在发病较晚的患者中。进展比晚期婴儿型较慢，大多数患者在20岁之前死亡。

3.成人型 不常见，症状在性成熟(约16岁)后出现，也可以延迟到50岁才发病，是该疾