原发性生长激素缺乏症

概述

原发性生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）是一类比较罕见的内分泌疾病，主要影响儿童的生长发育，主要由腺垂体合成或分泌生长激素（growth hormone, GH）部分或完全缺乏导致。其病因包括下丘脑-垂体相关基因变异导致的 GH 分泌不足，先天性下丘脑-垂体结构异常，以及特发性下丘脑-垂体功能障碍。GHD 的主要临床表现是匀称性身材矮小，患者的智力通常不受影响。此外，还可表现为幼稚面容、生长速率下降、骨龄落后及青春期发育延迟等。根据起病年龄不同，目前将 GHD 划分为儿童 GHD（children growth hormone deficiency, CGHD）、过渡期 GHD（transition growth hormone deficiency, TGHD）及成年 GHD（adult growth hormone deficiency, AGHD）。GHD 的诊断需要结合临床表现、激素检测结果以及影像学等进行综合分析。重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）替代治疗是主要的治疗方法。早期诊断和及时治疗能够显著改善患者的预后。

病因和流行病学

原发性 GHD 导致身材矮小根本原因是 GH 缺乏。其病因主要为下丘脑-垂体功能障碍，具体包括下丘脑功能缺陷所致生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone, GHRH）分泌不足；以及垂体不发育、发育不良或空蝶鞍等，这些均可引起生长激素的合成和分泌障碍。值得注意的是，下丘脑功能缺陷导致的原发性 GHD 远多于垂体功能不足所致。

根据是否合并其他垂体激素缺乏，可分为孤立性生长激素缺乏症（isolated growth hormone deficiency, IGHD）和多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）（表 64-1）。遗传因素在 GHD 中扮演重要角色，其中 IGHD 根据不同的基因变异及遗传方式大体可分为四型，GH1 基因纯合或复合杂合变异导致 IGHD ⅠA 型、IGHD ⅠB 型及 Kowarski 综合征（常染色体隐性遗传）、GH1 基因杂合变异导致 IGHD II 型（常染色体显性遗传），BTK 基因杂合变异 IGHD III 型（X 染色体隐性遗传）及 GHRHR 基因纯合或复合杂合变异 IGHD IV 型（常染色体隐性遗传）。MPHD 发病的基因有 LHX3 基因、LHX4 基因、PROP1 基因、POU1F1 基因等变异；而 HESX1 基因变异、OTX2 基因变异、SOX3 基因变异可导致 IGHD 发展为 MPHD。此外，部分患者病因尚不明确，归为特发性 GHD。

GH 是由 GH1 基因编码的含有 191 个氨基酸的多肽，主要在垂体前叶分泌 GH 的嗜酸细胞表达。GH 的分泌受到神经、内分泌和代谢等多重因素调节。GH 可以直接促进骨骼生长，更重要的是通过促进肝脏产生胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor 1, IGF-1），IGF-1 进而作用于靶器官如骨骼、肌肉、脂肪等，促进蛋白质合成，促进细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡，从而促进线性生长；同时负反馈抑制垂体 GH 分泌，维持机体内 IGF-1 的平衡（图 64-1）。原发性 GHD 是一种罕见病，国外报道其发生率大概为 1/(4000～10 000)。