成人斯蒂尔病

概述

成人斯蒂尔病（adult-onset Still's disease，AOSD）是一种罕见的、病因不明的自身炎症性疾病，以发热、皮疹、关节肿痛、咽痛、肝脾淋巴结肿大、外周血中性粒细胞增多、血清铁蛋白升高等为主要表现。AOSD是发热待查的主要病种之一，诊断需首先排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病，Yamaguchi标准是最常用的诊断标准。少数轻症者可单用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治疗，多数需激素联合改变病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）及靶向药物治疗。多数AOSD患者预后良好，少数可能出现严重并发症。

病因和流行病学

AOSD与全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA，曾被称为Still病）目前逐渐被视为同一种疾病，是典型的多基因全身性自身炎症性疾病，其主要发病机制是固有免疫系统的过度激活。与单基因自身炎症性疾病不同，AOSD的致病基因尚不明确。患者固有免疫系统紊乱的触发因素很可能是某些危险信号，如病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。病毒及细菌感染是产生危险信号的常见原因。特定的危险信号与巨噬细胞和中性粒细胞的Toll样受体结合而激活特定炎症小体（如NLRP3炎症小体），导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）激活，生成活化的白介素（interleukin，IL）-1β。这是AOSD发病的中心环节，导致了其他促炎细胞因子如IL-6、IL-18、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等的过度生成。其他报警素（alarmin），如S100蛋白和糖基化终产物（advanced glycation end products，AGE），也参与了炎症反应的放大。抗炎机制的缺陷也可能参与了发病，如调节性T细胞和NK细胞的缺乏、IL-10生成不足、脂质介质清除障碍、AGE可溶性受体（sRAGE）或其他缓解相关分子模式（RAMP）产生不足。

AOSD全球发病率约为（0.16～0.4）/10万，患病率（0.73～6.77）/10万。常为中青年发病，20～40岁发病率最高，约占70%，有两个发病高峰，15～25岁和36～46岁，但60岁以后起病者并不罕见，约占7%～10%。女性发病率可能稍高于男性。AOSD是临床上发热待查的主要病种之一，占不明原因发热患者的10%～20%。

临床表现

发热、关节症状、皮疹，常被称为AOSD的三联征。

发热是AOSD最常见的临床表现，存在于84.7%～100%的患者。典型的热型呈弛张热，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过39℃，伴或不伴寒战，部分患者不经退热数小时后体温可自行降至正常，热退后活动自如，一般每日一次热峰，偶有两个热峰。每日发热持续时间大于1周以上。发热可以是AOSD早期唯一的临床症状，因此当遇到不明原因发热的患者时，要考虑到AOSD的可能。

关节痛或关节炎是本病第二常见症状，存在于40%～100%的患者，可为多关节或单关节炎，往往病初较轻，此后受累关节逐渐增多、程度逐渐加重。关节症状与发热有一定相关性，发热时加重、热退后减轻。可以累及任意关节，膝、腕、踝、肘、近端指间关节最常累及。部分患者可进展为对称性的多关节炎，和类风湿关节炎相似。关节液分析显示白细胞增多（＞2 000/mm³），中性粒细胞占40%～95%。如行滑膜活检，病理呈非特异