神经节苷脂贮积症

概述

神经节苷脂贮积症（gangliosidosis）为一组罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，因β-半乳糖苷酶（β-galactosidase）或氨基己糖苷酶（β-hexosaminidase, β-Hex）缺乏导致糖脂类复合物在大脑和其他组织中沉积，引起多系统多器官病变，以神经退行性病变最为突出。根据所缺乏的酶及基因变异不同，神经节苷脂贮积症分为GM1 神经节苷脂贮积症和GM2 神经节苷脂贮积症。

病因和流行病学

1.GM1 神经节苷脂贮积症 GM1 神经节苷脂贮积症的发病率为活产婴儿的 1/100 000～1/200 000 。据报道，巴西的发病率为 1/17000，罗马的发病率为 1/10000，马耳他群岛的发病率为 1/3700。

由 GLB1 基因变异导致β-半乳糖苷酶缺陷，大量的GM1 神经节苷脂在各种组织尤其是神经组织中沉积。导致大脑灰质神经元出现空泡变性以及神经元坏死，大脑白质的髓鞘脱失伴星形胶质细胞和小胶质细胞增生。可以看到神经元凋亡、内质网应激、神经纤维轴浆转运异常、神经纤维-少突胶质细胞相互作用异常。坏死或受损的细胞可以激活小胶质细胞引起炎症反应，这种炎症反应在神经退行性病变的病理生理中起重要作用。

2.GM2 神经节苷脂贮积症 由于氨基己糖苷酶缺乏导致GM2 神经节苷脂在神经系统沉积所致。根据突变基因的种类分为3类：（1）B型（Tay-Sachs病），编码α亚基的HEXA 基因变异导致氨基己糖苷酶A（hexosaminidase A, HexA）缺乏；（2）O型（Sandhoff病），编码β亚基的HEXB 基因变异导致HexA 及氨基己糖苷酶B（hexosaminidase B, HexB）均缺乏；（3）AB型（GM2 激活蛋白酶缺陷型），GM2A 基因突变。其中Tay-Sachs 病的发病率为活产婴儿的 1/201 000～1/222 000，Sandhoff病发病率约为1/422 000。

Hex 有2种同工酶，分别为HexA 和HexB，前者由1个α亚基和1个β亚基组成，后者由2个β亚基组成。编码α亚基的HEXA 基因变异导致HexA 缺乏，编码β亚基的HEXB 基因突变导致HexA 和HexB 均缺乏，此外只有HexA 能水解GM2，且必须依赖GM2A 基因编码的GM2 激活蛋白酶。因此HEXA、HEXB、GM2A 任一基因突变均可引起相应的酶缺陷，从而使GM2 神经节苷脂降解发生障碍而在细胞内堆积。

临床表现

1.GM1 神经节苷脂贮积症 根据发病年龄和临床表现，分为三种类型。Laur 等回顾性研究法国1998—2019年共61个GM1病人，其中Ⅰ型占67%，Ⅱ型占26%，Ⅲ型占7%。

（1）Ⅰ型（婴儿型）：最多见，6个月内起病，病情进展快，伴有肌张力减低及严重的神经系统退行性病变，出现精神运动发育倒退，癫痫发作，对声音敏感，喂养不良。查体发现所有患者出现肌张力减低，84%的患者存在锥体束征。半数患儿眼睛视网膜出现樱桃红斑，部分有角膜薄翳；部分患儿出现肝脾大和心肌病，不同程度的全身性骨骼发育不良，胸、腰椎椎体前下缘鸟嘴样突出，类似黏多糖病样改变，随着病程进展表现越明显。其他表现包括皮肤粗糙增厚、多毛、大片蒙古斑和血管角质瘤、面容粗笨、耳大耳位低、牙龈肥厚伴舌大、牙齿萌出异常、宽掌及手指粗短。病情进展迅速，逐渐出现双目失明、肌张力增高、去大脑强直，多在1～3岁死亡。