原发性生长激素缺乏症

临床表现

GHD 的临床表现取决于起病年龄，病因以及是否存在其他特殊综合征表型。原发性 GHD 主要发生在儿童期，部分患者存在围生期异常，如胎位不正或产伤史。尽管这些患者出生时身长和体重大多在正常范围，但对于存在 GH 不敏感或 GHR 缺陷的患儿，其出生身长可能低于平均水平。出生后，尤其是 1 岁之后，患儿逐渐出现生长速度减低，通常 <4cm/年，其身高低于同年龄同性别正常儿童身高的第 3 百分位，或平均身高两个标准差（-2SD）。而对于 GHI 基因变异的患儿，身材矮小则更为显著，可能低于平均身高的 -4SD。GHD 患儿常展现特殊面容，如幼稚面容、前额突出、面中部发育不全、矮鼻梁、牙齿萌出延迟、牙齿缺陷或牙釉质发育不全等，通常四肢及躯干比例匀称，体重增加可与身高增长不成比例，导致体型稍胖，尤其在肩、胸、阴阜部位可有脂肪堆积。骨骼成熟延迟，骨骼成熟度往往落后于实际年龄两年以上，并可能出现青春期延迟。严重的情况下，新生儿期即可表现出低血糖、新生儿高胆红素血症时间延长及小阴茎等临床表现。GHD 患儿的智力发育通常不受影响.

TGH D 和 AGH D 临床表现通常不具有特异性，且在这一阶段患者的线性身高增长已停止。大多数情况下是 CGH D 的延续，但也有少数患者起病较晚。TGH D 和 AGH D 主要表现为肌肉减少、脂肪增多、胰岛素抵抗、血脂异常、心脏功能障碍（主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常）、早期动脉粥样硬化（颈动脉和股动脉粥样硬化斑块数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈动脉硬度增加），此外还会出现肌肉力量和运动能力下降、骨量减少和骨质疏松。同时还表现为体力和精力下降、记忆力下降、情绪易低落等。研究表明，相对于儿童期起病的 GHD 患者，成人期起病的 GHD 患者生活质量影响程度更为严重。若患者还伴有多种垂体激素缺乏，则可能同时出现这些激素缺乏的相应临床表现。

辅助检查

1. 绘制生长曲线　记录患者的身高和体重以及每年身高增长速度（cm/年）。

2. 影像学评估　对于半岁以上的患者，通常采用左手 X 线腕骨片来评估骨龄，而 1 岁以下的患者还可通过膝关节或踝关节 X 片来评估。较大儿童往往显示骨龄低于实际年龄 2 年以上。此外，MRI 可用于评估下丘脑-垂体结构发育情况，如考虑鞍区占位为颅咽管瘤等疾病，必要时联合头颅 CT 进行评估。

3. IGF-1 和 IGFBP-3 检测　新生儿和婴儿期 IGF-1 的分泌量较低，随着年龄的增长，其分泌量逐渐增加，特别是在青春期分泌达到显著水平，随后又会有所下降。IGF-1 和 IGFBP-3 的分泌不具有显著的脉冲性特征，且半衰期较长，因此，IGF-1 和 IGFBP-3 的基

PHD7　　　　　RNPC3　　　　　染色体　　　　　AR　　　　　可仅表现为 IGHD，其中

1p21.1　　　　　　　　　　　约 50%进展为 MP HD，

或 MP HD，除了严重的

身材矮小外，患者还表现

出骨龄延迟和垂体前叶发

育不全，以及独特的面部

畸形，包括前额突出和鼻

梁凹陷等

PHD8　　　　　ROBO1　　　　　染色体　　　　　AD　　　　　可出现一种或多种垂体激

3p12.3　　　　　　　　　　　素缺乏，头颅影像学与垂

体柄中断综合征相似度高

诊断

原发性 GHD 的诊断需要结合病史、临床表现、实验室及影像学检查，同时，需排除其他病因所致身材矮小，包括家族性身材矮小、体质性生长发育延迟、甲状腺功能减退、慢性全身性疾病、特纳综合征和骨骼发育不良等。

身材矮小是 CGHD 的主要特征。精准测量身高并计算年生长速度，结合父母中位身高值，对于初步评估至关重要。2000 年，国际生长激素研究协会发布了 CGHD 诊断共识指南，并提出有以下情况时：若出现严重的身材矮小，即身高＜X－3SD，或身高低于父母中位身高-1.5SD，或身高＜X－2SD ，且 1 年内的身高速度低于实际年龄平均值-1SD，或 2 岁以上儿童 1 年内身高标准差下降 0.5SD 以上；若患儿虽未达到身材矮小的标准，但是身高增长速度在 1 年内＜平均值-2SD 或在 2 年内＜平均值 -1.5SD 以上，以及怀疑存在颅内病变、存在多种垂体激素缺乏的患者，新生儿期出现低血糖、新生儿高胆红素血症时间延长及小阴茎等临床表现，均需警惕 GHD 的可能。应进一步完善辅助检查和影像学检查，包括 GH 激发试验、IGF-1 和 IGFBP-3 值测定等，并评估是否存在骨龄延迟、下丘脑-垂体结构异常，必要时完善遗传学检测，同时需排除其他疾病所致身材矮小。对于正规使用 rhGH 治疗但生长速率＜1.5cm/年的患者，考虑其可能已进入 TGH D 阶段，建议使用至少一种 GH 激发试验来进一步证实，但在评估前需停药 1 至 3 个月，并密切监测停药期间可能出现的不良反应，主要是警惕体重增长过快及代谢相关问题（如血糖、血脂等紊乱）。如胰岛素激发试验中 GH 峰值≤5μg/L、胰高血糖素激发试验中 GH 峰值≤1μg/L 或 3μg/L（根据 BMI 值判断）、精氨酸激发试验中 GH 峰值≤0.4μg/L、醋酸马西瑞林激发试验中 GH 峰值≤2.8μg/L，需考虑诊断 TGH D。如同时存在多种垂体激素不足，同时 IGF-1 水平＜正常值-2S，则无需激发试验即可诊断。AGHD 的诊断可参照 TGH D 的方法。

鉴别诊断

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治疗

GHD 一旦确诊需尽快接受 rhGH 治疗。GHD 治疗主要目标是促进追赶生长，调节机体成分及糖脂代谢等，并使终身高达到正常水平。CGHD 的使用剂量一般为 0.075～0.1U/(kg·d) (0.17～0.23mg/(kg·d))，在治疗过程中可根据生长速度、青春期发育情况及 IGF-1 值来调整剂量，最大剂量不宜超过 0.2U/(kg·d) (0.46mg/(kg·d))，治疗至接近骨骺闭合，必要时可再次评估 GH 分泌情况。若存在其他激素缺乏，则常规替代治疗，并根据实际情况调整 rhGH 剂量。

当 CGHD 患者过渡至 TGHD 时，rhGH 的起始剂量通常为 CGHD 治疗结束时使用剂量的 50%；对于初诊的 TGHD 患者，rhGH 起始剂量为 0.4～0.5mg/d，对于从未使用 rhGH 治疗的患儿，建议从小剂量开始，并根据临床情况、IGF-1 水平、生长反应等，逐渐调整剂量，以保持 IGF-1 水平在同年龄同性别正常范围的上限（X～X+2S）；对于存在代谢异常的 TGHD 患者，建议的初始剂量为 0.1～0.2mg/d；TGHD 用药可持续至成人期，之后重新评估是否可以诊断 AGHD，以决定是否继续使用 rhGH。

对于 AGHD 患者来说，rhGH 治疗依然有显著益处。rhGH 的治疗剂量不再以体重为依据，而是主要参考 IGF-1 水平，并结合患者的年龄及具体病情进行个体化调整。若从 TGHD 过渡时，起始剂量可考虑采用原使用剂量 50%。对于无代谢异常的患者，若年龄小于 30 岁，推荐 rhGH 初始剂量为 0.4～0.5mg/d，年龄在 30 至 60 岁之间的患者，剂量则调整为 0.2～0.3mg/d；而对于年龄超过 60 岁且伴有代谢异常患者，推荐剂量为 0.1～0.2mg/d。在治疗过程中，需根据患者的具体情况适时调整剂量，若存在其他激素缺乏时，应常规合理使用其他激素替代治疗，并根据实际情况调整 rhGH 剂量。

并发症监测

rhGH 替代治疗过程中需要定期随访，监测身高、体重、体质指数、腰围等，同时监测 IGF-1 水平、甲状腺功能、肝肾功能、糖脂代谢指标等，以及骨龄等。如为颅内肿瘤术后、放疗或化疗后的 GHD 患者，rhGH 替代治疗过程中还需定期复查 MRI 等指标，监测肿瘤复

发情况。目前暂无明确证据表明 rhGH 治疗会增加白血病、肿瘤复发、股骨头滑脱或糖尿病的风险。

诊疗流程（图 64-2）

〔图：64-2 原发性生长激素缺乏症诊疗流程〕

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