原发性生长激素缺乏症

概述

原发性生长激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）是一类比较罕见的内分泌疾病，主要影响儿童的生长发育，主要由腺垂体合成或分泌生长激素（growth hormone, GH）部分或完全缺乏导致。其病因包括下丘脑-垂体相关基因变异导致的 GH 分泌不足，先天性下丘脑-垂体结构异常，以及特发性下丘脑-垂体功能障碍。GHD 的主要临床表现是匀称性身材矮小，患者的智力通常不受影响。此外，还可表现为幼稚面容、生长速率下降、骨龄落后及青春期发育延迟等。根据起病年龄不同，目前将 GHD 划分为儿童 GHD（children growth hormone deficiency, CGHD）、过渡期 GHD（transition growth hormone deficiency, TGHD）及成年 GHD（adult growth hormone deficiency, AGHD）。GHD 的诊断需要结合临床表现、激素检测结果以及影像学等进行综合分析。重组人生长激素（recombinant human growth hormone, rhGH）替代治疗是主要的治疗方法。早期诊断和及时治疗能够显著改善患者的预后。

病因和流行病学

原发性 GHD 导致身材矮小根本原因是 GH 缺乏。其病因主要为下丘脑-垂体功能障碍，具体包括下丘脑功能缺陷所致生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone, GHRH）分泌不足；以及垂体不发育、发育不良或空蝶鞍等，这些均可引起生长激素的合成和分泌障碍。值得注意的是，下丘脑功能缺陷导致的原发性 GHD 远多于垂体功能不足所致。

根据是否合并其他垂体激素缺乏，可分为孤立性生长激素缺乏症（isolated growth hormone deficiency, IGHD）和多种垂体激素缺乏症（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）（表 64-1）。遗传因素在 GHD 中扮演重要角色，其中 IGHD 根据不同的基因变异及遗传方式大体可分为四型，GH1 基因纯合或复合杂合变异导致 IGHD ⅠA 型、IGHD ⅠB 型及 Kowarski 综合征（常染色体隐性遗传）、GH1 基因杂合变异导致 IGHD Ⅱ型（常染色体显性遗传），BTK 基因杂合变异 IGHD Ⅲ型（X 染色体隐性遗传）及 GHRHR 基因纯合或复合杂合变异 IGHD Ⅳ型（常染色体隐性遗传）。MPHD 发病的基因有 LHX3 基因、LHX4 基因、PROP1 基因、POU1F1 基因等变异；而 HESX1 基因变异、OTX2 基因变异、SOX3 基因变异可导致 IGHD 发展为 MPHD。此外，部分患者病因尚不明确，归为特发性 GHD。

GH 是由 GH1 基因编码的含有 191 个氨基酸的多肽，主要在垂体前叶分泌 GH 的嗜酸细胞表达。GH 的分泌受到神经、内分泌和代谢等多重因素调节。GH 可以直接促进骨骼生长，更重要的是通过促进肝脏产生胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor 1, IGF-1），IGF-1 进而作用于靶器官如骨骼、肌肉、脂肪等，促进蛋白质合成，促进细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡，从而促进线性生长；同时负反馈抑制垂体 GH 分泌，维持机体内 IGF-1 的平衡（图 64-1）。原发性 GHD 是一种罕见病，国外报道其发生率大概为 1/(4000～10 000)。

〔图：图 64-1 原发性生长激素缺乏症诊疗流程〕（诊疗流程图，见本页扫描件）

疗反应好

无丙种球蛋白血症和B 细胞数量显著减少、身材矮IGHD3 BTK染色体Xq22.1 XLR

小、骨龄延迟，对rhGH

治疗反应好

早期且严重的生长障碍，对不同的刺激实验应答迟IGHD4 GHRHR染色体7p14.3 AR

缓，血清中IGF-1 和IGFBP-3 浓度低，对

rhGH 治疗反应好

可出现一种或多种激素受

损，除GH 外，还有TSH、PRL 缺陷，但ACTH及促性腺激素FSH PHD1 POU1F1染色体3p11.2 AD/AR

和LH 可分泌，部分表现出单纯GH 缺乏，约50%

进展为MPHD

最常见，先天性垂体前叶

发育不全是常见的MRI表现，典型的表现为垂体PHD2 PROP1染色体5q35.3 AR

GH、TSH、PRL 以及促性腺激素FSH 和LH 的联

合缺乏，后期会出现

ACTH 缺陷

特点是垂体功能减退伴垂体前叶结构性缺陷和伴有或不伴有颈部旋转受限的PHD3 LHX3染色体9q34.3 AR MPHD

颈部异常

较罕见，尤其是IGHD中，出现GH 缺乏，并多种其他垂体激素缺陷，如TSH、ACTH、PRL 等，颅脑核磁可见垂体发育不PHD4 LHX4染色体1q25.2 AD

全、鞍区发育不良、

Chiari 畸形等

较罕见，该基因主要为视

隔发育不良的病因，约60%发生垂体功能减退，PHD5 HES X1染色体3p14.3 AD/AR

可出现单纯IGHD，或多

种垂体激素缺陷

临床可出现眼部缺陷，如小眼症或无眼症，部分患者伴IGHD 发生，也可出PHD6 OTX2染色体14q22.3 AD

现多种垂体激素缺陷

临床表现

GHD 的临床表现取决于起病年龄，病因以及是否存在其他特殊综合征表型。原发性 GHD 主要发生在儿童期，部分患者存在围生期异常，如胎位不正或产伤史。尽管这些患者出生时身长和体重大多在正常范围，但对于存在 GH 不敏感或 GHR 缺陷的患儿，其出生身长可能低于平均水平。出生后，尤其是 1 岁之后，患儿逐渐出现生长速度减低，通常 <4cm/年，其身高低于同年龄同性别正常儿童身高的第 3 百分位，或平均身高两个标准差（-2SD）。而对于 GHI 基因变异的患儿，身材矮小则更为显著，可能低于平均身高的 -4SD。GHD 患儿常展现特殊面容，如幼稚面容、前额突出、面中部发育不全、矮鼻梁、牙齿萌出延迟、牙齿缺陷或牙釉质发育不全等，通常四肢及躯干比例匀称，体重增加可与身高增长不成比例，导致体型稍胖，尤其在肩、胸、阴阜部位可有脂肪堆积。骨骼成熟延迟，骨骼成熟度往往落后于实际年龄两年以上，并可能出现青春期延迟。严重的情况下，新生儿期即可表现出低血糖、新生儿高胆红素血症时间延长及小阴茎等临床表现。GHD 患儿的智力发育通常不受影响.

TGH D 和 AGH D 临床表现通常不具有特异性，且在这一阶段患者的线性身高增长已停止。大多数情况下是 CGH D 的延续，但也有少数患者起病较晚。TGH D 和 AGH D 主要表现为肌肉减少、脂肪增多、胰岛素抵抗、血脂异常、心脏功能障碍（主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常）、早期动脉粥样硬化（颈动脉和股动脉粥样硬化斑块数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈动脉硬度增加），此外还会出现肌肉力量和运动能力下降、骨量减少和骨质疏松。同时还表现为体力和精力下降、记忆力下降、情绪易低落等。研究表明，相对于儿童期起病的 GHD 患者，成人期起病的 GHD 患者生活质量影响程度更为严重。若患者还伴有多种垂体激素缺乏，则可能同时出现这些激素缺乏的相应临床表现。

辅助检查

1. 绘制生长曲线　记录患者的身高和体重以及每年身高增长速度（cm/年）。

2. 影像学评估　对于半岁以上的患者，通常采用左手 X 线腕骨片来评估骨龄，而 1 岁以下的患者还可通过膝关节或踝关节 X 片来评估。较大儿童往往显示骨龄低于实际年龄 2 年以上。此外，MRI 可用于评估下丘脑-垂体结构发育情况，如考虑鞍区占位为颅咽管瘤等疾病，必要时联合头颅 CT 进行评估。

3. IGF-1 和 IGFBP-3 检测　新生儿和婴儿期 IGF-1 的分泌量较低，随着年龄的增长，其分泌量逐渐增加，特别是在青春期分泌达到显著水平，随后又会有所下降。IGF-1 和 IGFBP-3 的分泌不具有显著的脉冲性特征，且半衰期较长，因此，IGF-1 和 IGFBP-3 的基

PHD7　　　　　RNPC3　　　　　染色体　　　　　AR　　　　　可仅表现为 IGHD，其中

1p21.1　　　　　　　　　　　约 50%进展为 MP HD，

或 MP HD，除了严重的

身材矮小外，患者还表现

出骨龄延迟和垂体前叶发

育不全，以及独特的面部

畸形，包括前额突出和鼻

梁凹陷等

PHD8　　　　　ROBO1　　　　　染色体　　　　　AD　　　　　可出现一种或多种垂体激

3p12.3　　　　　　　　　　　素缺乏，头颅影像学与垂

体柄中断综合征相似度高

诊断

原发性 GHD 的诊断需要结合病史、临床表现、实验室及影像学检查，同时，需排除其他病因所致身材矮小，包括家族性身材矮小、体质性生长发育延迟、甲状腺功能减退、慢性全身性疾病、特纳综合征和骨骼发育不良等。

身材矮小是 CGHD 的主要特征。精准测量身高并计算年生长速度，结合父母中位身高值，对于初步评估至关重要。2000 年，国际生长激素研究协会发布了 CGHD 诊断共识指南，并提出有以下情况时：若出现严重的身材矮小，即身高＜X－3SD，或身高低于父母中位身高-1.5SD，或身高＜X－2SD ，且 1 年内的身高速度低于实际年龄平均值-1SD，或 2 岁以上儿童 1 年内身高标准差下降 0.5SD 以上；若患儿虽未达到身材矮小的标准，但是身高增长速度在 1 年内＜平均值-2SD 或在 2 年内＜平均值 -1.5SD 以上，以及怀疑存在颅内病变、存在多种垂体激素缺乏的患者，新生儿期出现低血糖、新生儿高胆红素血症时间延长及小阴茎等临床表现，均需警惕 GHD 的可能。应进一步完善辅助检查和影像学检查，包括 GH 激发试验、IGF-1 和 IGFBP-3 值测定等，并评估是否存在骨龄延迟、下丘脑-垂体结构异常，必要时完善遗传学检测，同时需排除其他疾病所致身材矮小。对于正规使用 rhGH 治疗但生长速率＜1.5cm/年的患者，考虑其可能已进入 TGH D 阶段，建议使用至少一种 GH 激发试验来进一步证实，但在评估前需停药 1 至 3 个月，并密切监测停药期间可能出现的不良反应，主要是警惕体重增长过快及代谢相关问题（如血糖、血脂等紊乱）。如胰岛素激发试验中 GH 峰值≤5μg/L、胰高血糖素激发试验中 GH 峰值≤1μg/L 或 3μg/L（根据 BMI 值判断）、精氨酸激发试验中 GH 峰值≤0.4μg/L、醋酸马西瑞林激发试验中 GH 峰值≤2.8μg/L，需考虑诊断 TGH D。如同时存在多种垂体激素不足，同时 IGF-1 水平＜正常值-2S，则无需激发试验即可诊断。AGHD 的诊断可参照 TGH D 的方法。

鉴别诊断

GHD 的临床表现并不特异，临床上需要与以下疾病鉴别，详见表64-2。

表64-2 GHD 需要鉴别的疾病

疾病名称病因疾病特点

相同点不同点

1.身材矮小2.骨龄延迟3.青春期延迟4.男性多见特发性矮小

体质性生长和青春期延迟（CDGP）

可能由于GnRH 脉冲式发放延迟，导致性腺轴延迟激活，造成暂时性GH 缺乏

可正常经历青春期，骨龄可与实际年龄相符，并经历正常发育至性成熟及正常的成年身高

1.身材矮小2.智力正常3.男性多见

1.家族遗传性2.骨龄与实际年龄相符3.性腺发育正常4.生长速率正常，生长曲线与正常儿童平行

家族性矮小（FSS）

目前病因未明，部分患儿可检测出S HOX或S HOXY 基因变异

病因未明1.身材矮小2. 出生时身长及体重正常3.身材匀称4.男性多见

1.生长速率稍慢或正常2.GH 激发试验峰值大于10ng/ml，IGF-1 水平正常3.骨龄正常或延迟

原因未明的特发性矮小（ISS）

1.身材矮小2.青春期延迟3.大部分智力正常

1.女性起病2.宫内生长受限3.特殊面容4.伴其他系统的先天性畸形（如心脏、肾脏、听力障碍等）综合征性矮小

特纳综合征（TS）

染色体结构异常（包括45,XO 或嵌合型46,XX）

1.身材矮小2.青春期延迟

1.男女均可发病2.特殊面容3.先天性骨骼畸形4.智力发育障碍5.伴其他系统的先天性畸形（先天性心脏病、血液淋巴系统疾病、视力障碍等）

努南综合征（NS）

已知基因有PTPN11、S OS 1、RAF1、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1

拉塞尔-西尔弗综合征（SRS）

1.身材矮小2.骨龄延迟

1.SGA 2.特殊面容3.肢体不对称4.不同程度的智力障碍5.一般为外生殖器异常

表观遗传异常，常见的病因为11p15LOM，UPD(7)mat

Meier-Gorlin综合征

1.身材矮小2.大部分智力正常

1.三联征表现：小耳畸形、髌骨缺如或发育不

已知基因有ORC1、

治疗

GHD 一旦确诊需尽快接受 rhGH 治疗。GHD 治疗主要目标是促进追赶生长，调节机体成分及糖脂代谢等，并使终身高达到正常水平。CGHD 的使用剂量一般为 0.075～0.1U/(kg·d) (0.17～0.23mg/(kg·d))，在治疗过程中可根据生长速度、青春期发育情况及 IGF-1 值来调整剂量，最大剂量不宜超过 0.2U/(kg·d) (0.46mg/(kg·d))，治疗至接近骨骺闭合，必要时可再次评估 GH 分泌情况。若存在其他激素缺乏，则常规替代治疗，并根据实际情况调整 rhGH 剂量。

当 CGHD 患者过渡至 TGHD 时，rhGH 的起始剂量通常为 CGHD 治疗结束时使用剂量的 50%；对于初诊的 TGHD 患者，rhGH 起始剂量为 0.4～0.5mg/d，对于从未使用 rhGH 治疗的患儿，建议从小剂量开始，并根据临床情况、IGF-1 水平、生长反应等，逐渐调整剂量，以保持 IGF-1 水平在同年龄同性别正常范围的上限（X～X+2S）；对于存在代谢异常的 TGHD 患者，建议的初始剂量为 0.1～0.2mg/d；TGHD 用药可持续至成人期，之后重新评估是否可以诊断 AGHD，以决定是否继续使用 rhGH。

对于 AGHD 患者来说，rhGH 治疗依然有显著益处。rhGH 的治疗剂量不再以体重为依据，而是主要参考 IGF-1 水平，并结合患者的年龄及具体病情进行个体化调整。若从 TGHD 过渡时，起始剂量可考虑采用原使用剂量 50%。对于无代谢异常的患者，若年龄小于 30 岁，推荐 rhGH 初始剂量为 0.4～0.5mg/d，年龄在 30 至 60 岁之间的患者，剂量则调整为 0.2～0.3mg/d；而对于年龄超过 60 岁且伴有代谢异常患者，推荐剂量为 0.1～0.2mg/d。在治疗过程中，需根据患者的具体情况适时调整剂量，若存在其他激素缺乏时，应常规合理使用其他激素替代治疗，并根据实际情况调整 rhGH 剂量。

并发症监测

rhGH 替代治疗过程中需要定期随访，监测身高、体重、体质指数、腰围等，同时监测 IGF-1 水平、甲状腺功能、肝肾功能、糖脂代谢指标等，以及骨龄等。如为颅内肿瘤术后、放疗或化疗后的 GHD 患者，rhGH 替代治疗过程中还需定期复查 MRI 等指标，监测肿瘤复

发情况。目前暂无明确证据表明 rhGH 治疗会增加白血病、肿瘤复发、股骨头滑脱或糖尿病的风险。

诊疗流程（图 64-2）

〔图：64-2 原发性生长激素缺乏症诊疗流程〕

参考文献

[1] Alatzoglou KS, Dattani MT. Genetic causes and treatment of isolated growth hormone deficiency-an update. Nat Rev Endocrinol, 2010, 6(10):562-576.

[2] Hosnedlova B, Vernerova K, Kizek R, et al. Associations between IGF1, IGFBP2 and TGFβ3 genes polymorphisms and growth performance of broiler chicken lines. animals (Basel), 2020, 10(5):800.

[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会. 过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识. 中华儿科杂志,2020,58(6):455-460.

[4] 中华医学会内分泌学分会. 成人生长激素缺乏症诊治专家共识(2020 版). 中华内分泌代谢杂志,2020,36(12):995-1002.

[5] Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(11):3990-3993.

[6] Stagi S, Tufano M, Chiti N, et al. Management of neonatal isolated and combined growth hormone deficiency: current status. Int J Mol Sci, 2023,24(12):10114.

[7] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中国儿童生长激素缺乏症诊治指南. 中华儿科杂志,2024,62(1):5-11.