真性红细胞增多症

概述

真性红细胞增多症（Polycythemia Vera, PV）是费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）中常见的亚型之一，其主要血液学特征为红细胞数量、血红蛋白含量或红细胞比容（HCT）增加，往往同时伴有白细胞和血小板增高，临床上以血栓形成、出血、皮肤瘙痒、微循环障碍以及脾大等为突出表现，部分患者可能进展为骨髓纤维化或急性白血病。

病因和流行病学

国外报道的PV年发病率为(1.0～2.0)/10万，男性（1.46/10万）略高于女性（0.93/10万），无明显的地区和国家差别。中老年患者多见，中位发病年龄为65岁，部分儿童和青年也可发病，中位生存时间约为148.6个月。

JAK2 V617F或其他功能性突变（如JAK2第12号外显子）的产生是PV发生、发展的核心驱动力，而外在环境因素、胚系遗传背景以及额外的体细胞突变等对疾病的形成和转归也具有重要影响。

1.JAK2基因突变　2005年3月，国际上多个研究小组相继报道在＞95%的PV患者中存在高致病性体细胞突变JAK2 V617F，另外约有2%～3%的PV患者存在JAK2基因12号外显子的插入或缺失突变。JAK2 V617F突变为一种获得性点突变，为编码序列第1849位碱基由鸟嘌呤变为胸腺嘧啶，导致其编码的第617位氨基酸由缬氨酸变为苯丙氨酸。由于突变发生在被认为具有抑制JH1激酶活性的JH2假激酶域，使得JAK2激酶持续活化，对细胞因子信号呈高反应性，使JAK-STAT传导路径及部分其他信号传导途径异常激活，最终导致细胞过度增殖。

2.其他基因突变　PV中的其他基因突变即非驱动基因突变包括：DNA甲基化的改变（TET2、IDH1/IDH2、DNMT3A和KMT2D）、组蛋白结构的改变（ASXL1、EZH2）、信号通路相关（TP53）、剪接因子的改变（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2）、其他基因突变（CBL、IKZF1）等。非驱动突变当与一种驱动突变结合时，可能会改变疾病的表型、血细胞计数或增加造血干细胞增殖。

3.遗传因素　近来对MPN患者全基因组单核苷酸多态性的研究显示出特定的JAK2单体型，将其命名为46/1单体型或GGCC。JAK2单体型46/1与JAK2 V617F突变阳性的MPN的发生密切相关，JAK2单体型亦可见于近50%的正常人群中。46/1单体型在JAK2 V617F突变阳性的MPN样本中出现频率（80%）远高于JAK2 V617F阴性样本。研究发现，JAK2 V617F纯合型突变不是随机出现的，当该突变发生在JAK2 46/1单体型时，更容易发生同源染色体重组而形成单亲二倍体，最终引起纯合型JAK2 V617F突变的发生，这成为MPN发生的重要机制。

可遗传的突变或先天易感性综合征可能为PV的形成提供了必要的遗传背景。MPN患者的亲属患PV的风险增加，并且由遗传易感性引起的家族性PV患者与散发病例有着相似的临床表现、症状负荷和疾病演化进程。目前由遗传易感性引起的PV病例所占的确切比例以及确切机制尚不清楚，生殖细胞RBBP6突变以及ATG2B和GSKIP等的生殖细胞内重复也易导致家族性髓系恶性肿瘤。

4.慢性炎症与自身免疫　研究表明，慢性炎症在PV中广泛存在，包括炎症因子环境失衡、单核-巨噬系统和髓系来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）扩增，以及固有免疫和适应性免疫中的树突状细胞、NK细胞和T细胞等的功能改变。炎症因子水平增高、免疫和炎症相关基因、氧化应激和抗氧化基因功能紊乱以及慢性炎症状态

本身都和 PV 中突变细胞的免疫逃逸紧密相关，甚至导致新的体细胞突变产生。

临床表现

PV 一般见于中老年患者，起病较隐匿，很多患者是体检时发现血红蛋白水平和其他血细胞计数增高而诊断，部分患者就诊时可有多血症、瘙痒、头痛、乏力等症状，也有患者确诊前就已发生动静脉血栓或消化系统出血等情况。

1. 血栓形成 诊断时大约 30% PV 患者伴随血栓发生，在确诊后 PV 患者的血栓年发生率为 2.5%～5%。一旦 PV 患者发生动脉或静脉血栓，该类患者的血栓再发生率较高，为 8%～19%。血栓的发生与 JAK-STAT 通路激活后产生的血小板本身功能及代谢异常、异常的免疫反应、血小板与血管内皮细胞之间以及血小板与其他血细胞之间的相互作用有关。血栓预测模型纳入因素为年龄和血栓史，年龄≤60 岁且无血栓史为低危，年龄>60 岁或有血栓史为高危。

2. 出血 研究发现 3%～8.1% 的 PV 患者可以出现出血症状，然而导致出血的原因复杂多样。获得性血管性血友病因子（VWF）多聚体缺乏是最常见的出血原因，VWF 抗原和凝血因子Ⅷ 检测无异常，而 VWF 功能评估，如 VWF 瑞斯托霉素辅因子活性检测（VWF:RCo）、VWF 与 GP Ⅰb α 突变体结合测定（VWF:GP ⅠbM）、VWF 与野生型 GP Ⅰb α 结合测定（VWF:GP ⅠbR）等可能出现异常，也可能出现 VWF 多聚体缺乏。血小板计数>1000×10⁹/L 时可能出现上述异常，血小板计数>1500×10⁹/L 时更加明显。出血的其他原因包括获得性血小板储存池缺陷、肾上腺素能受体表达降低、对肾上腺素的反应受损、血小板表面糖蛋白受体表达下降等。其他增加出血的危险因素还包括既往有严重出血史、白细胞计数显著增高、阿那格雷以及抗凝、抗血小板药物的使用等。

3. 髓外造血 几乎所有器官都可以出现骨髓外造血灶，脾脏是髓外造血最常见的器官。PV 患者可能出现轻度、中度或重度脾大。当巨脾出现脾梗死或者脾周围炎症时可出现左上腹痛。50% 的巨脾患者可伴有肝大或有腹水、上消化道出血、门静脉血栓等。

4. 皮肤表现 约 40% 的 PV 患者有皮肤瘙痒，常在沐浴洗澡后加重，影响患者生活质量，并有 10% 可伴荨麻疹，可能与增多的嗜碱性粒细胞和肥大细胞中的嗜碱性颗粒释放组胺刺激皮肤有关。

5. 其他常见的症状

微循环障碍症状：包括头痛、头晕、晕厥、不典型的胸痛、肢体末端感觉异常、视觉异常、红斑性肢痛等.

高代谢状态：发热、盗汗、体重下降等.

肝脾大引起的相关症状：腹胀、腹痛、食欲下降等。血细胞容量增加导致的血压升高 等。部分患者因细胞增多可造成血尿酸偏高引起痛风。

辅助检查

以下实验室检查应作为疑诊 PV 患者的必检项目：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检活组织切片病理细胞学分析，铁染色和网状纤维（嗜银）染色；④血清促红细胞生成素（EPO）、血清铁蛋白水平、叶酸、维生素 B₁₂、乳酸脱氢酶（LDH）、尿酸和肝功能测定，必要时可进行血免疫固定电泳、动脉血气检测；⑤JAK2 V617F 和 JAK2 exon12 基因突变检测（骨髓或外周血）；⑥肝脏、脾脏超声或 CT 检查。

对于血小板计数增高和/或脾肿大或有临床不能解释的出血患者，建议进行凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血浆血管性血友病因子（VWF）抗原（VWF：Ag）及血浆 VWF 血小板结合活性测定（如 VWF:RCo、VWF:GP ⅠbM、VWF:GP Ⅰ

bR 等），有条件者建议行 VWF 多聚体分析。有家族病史者建议筛查 EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2 α、HGBB、HGBA 和 BPGM 等基因突变。如 JAK2 突变阴性的患者必要时可查 CALR 或 LNK 基因突变。二代测序（NGS）不作常规推荐，但采用包括 LNK、CBL、TET2、ASXL1、IDH、IKZF1、EZH2、DNMT3A、TP53、NFE2、SF3B1、SRSF2 和 U2AF1 等基因的套餐（panel）靶向测序结果有助于患者总生存（OS）、无纤维化生存和白血病转化率的评估，可酌情选择。

诊断

采用 WHO（2022）标准。

主要标准：①男性 HGB>165 g/L、女性>160 g/L，或男性 HCT>49%、女性>48%；②骨髓活检示与年龄不符的细胞过多伴三系增生（全骨髓增生），包括显著红系、粒系、巨核系增生并伴有多形性成熟巨核细胞（细胞大小不等）；③有 JAK2 V617F 或 JAK2 第 12 号外显子基因突变。

次要标准：血清 EPO 水平低于正常参考值水平。

符合 3 条主要标准或第 1、2 条主要标准和次要标准可诊断 PV。

鉴别诊断

1.继发性红细胞增多症　因组织缺氧或异常 EPO 或其类似物增加引起红细胞继发性增多，常伴有原发病的相应临床表现。包括：①组织缺氧引起 EPO 增加，如吸烟、高海拔地区居住、右向左分流的先天性心脏病、慢性阻塞性肺部疾病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、高铁血红蛋白血症等；②EPO 或 EPO 样物质增多，如肾母细胞瘤、肝癌等实体肿瘤。

2.相对性红细胞增多症　血液浓缩引起相对性红细胞增多，例如严重的呕吐、腹泻、大量出汗、严重烧伤、休克等导致血浆容量减少，血液浓缩，一般患者有明确的前驱病史。

3.其他骨髓增殖性肿瘤

（1）原发性血小板增多症（ET）：年龄校准后的 ET 骨髓增生程度正常，以巨核细胞增生为主，粒系和红系增生正常且无左移，巨核细胞随机分布或松散成簇，巨核细胞体积大或巨大，胞核过分叶（鹿角状），胞质成熟正常，外周血血小板显著增多常>450×10⁹/L，患者可存在 JAK2 V617F、CALR 或 MPL 基因突变；而 PV 患者骨髓增生极度活跃，三系高度增生伴多形性巨核细胞，几乎所有患者均为 JAK2 突变，部分 PV 患者合并相对性铁缺乏，导致血红蛋白含量下降，此时需要行铁代谢指标及骨髓病理检测区分 PV 和 ET。

（2）原发性骨髓纤维化(PMF)：PMF 脾大显著，骨髓常“干抽”，诊断有赖于骨髓活检，明显纤维化期骨髓巨核细胞增生伴异型巨核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维（MF-2 或 MF-3），外周血可泪滴样红细胞和幼粒幼红血象，可合并非疾病导致的贫血、LDH 增高，约 50％患者 JAK2 V617F 阳性或具有其他克隆性标志（如 CALR 或 MPL 基因突变），但 Ph 染色体和 BCR-ABL 融合基因均为阴性。

（3）慢性髓性白血病（CML）：CML 慢性期血常规中以成熟中性粒细胞增高为主，可伴血小板增高和轻度红细胞增高，费城染色体 t(9；22)（q34；q11）和 BCR-ABL 融合基因是其特征性的细胞遗传学和分子学改变。

其他　如先天性红细胞增多以及因肥胖、神经质、轻度高血压导致一过性红细胞增多的应激性红细胞增多症等。

预后判断标准

Tefferi 等于 2013 年提出了国际工作组 PV 生存（IWG-PV）预后积分系统：依年龄（≥67 岁为 5 分，57～66 岁为 2 分）、WBC＞15×10⁹/L（1 分）和静脉血栓（1 分）分为

湿可控制一定程度的瘙痒，应用补骨脂素和紫外线照射也有一定缓解效果。

（2）血栓预防：血栓栓塞是 PV 患者的主要死亡原因，所有确诊患者在排除禁忌证后均建议进行血栓预防。首选口服低剂量阿司匹林（100 mg/d），有专家建议对于伴有心血管危险因素或微循环障碍症状的患者，可予 100 mg，每日 2 次。不能耐受阿司匹林的患者可口服氯吡格雷或双嘧达莫。PLT>1000×10⁹/L 者使用阿司匹林可增加其出血风险，与血小板黏附血管性血友病因子 VWF 进而导致获得性血管性血友病（aVWS）相关，这部分患者，当瑞斯托霉素辅因子活性>30%时方可使用阿司匹林。血小板水平正常的 PV 相关性 AVWS 也有报道，因此，PV 有出血表现者，无论血小板水平多少均应行 aVWS 相关评估。

（3）红细胞去除术：静脉放血治疗可降低血细胞容量使 HCT 降至推荐范围。年龄<50 岁且无栓塞病史的低危患者可首选静脉放血。推荐开始阶段每 2～4 天静脉放血一次，每次放血 400～500 ml，HCT 降至正常或稍高于正常值后可延长放血时间间隔，使红细胞计数维持在正常范围（HCT<45%）。HCT>64%的患者初始放血间隔需更短，体重<50 kg 者每次放血量应相应减少，合并心血管疾病者建议少量多次放血。静脉放血控制 HCT<45%可显著降低心血管事件死亡率以及血栓事件的发生率，并可改善头痛等症状，但对降低血小板和白细胞数无效，对皮肤瘙痒和痛风等症状也无效。频繁静脉放血可引起铁缺乏的相关症状和体征，此时一般不进行补铁治疗（患者因缺铁产生神经症状者除外）。红细胞单采术是一种细胞分离技术，通过自动化设备快速去除患者血液中的多余红细胞，并将其他血液成分（如血浆、白细胞和血小板）回输至患者体内的方法。红细胞单采可根据患者体重和血液学参数，精准地调节去除的红细胞量，在短时间内快速降低 HCT，必要时可采用。

（4）降细胞治疗：PV 降细胞治疗的一线药物是羟基脲或α干扰素（IFN-α）。年轻患者（<40 岁）慎用羟基脲，妊娠期禁用羟基脲，建议选择 IFN-α。

羟基脲起始剂量为 30 mg/（kg·d），口服，1 周后改为 5～20 mg/（kg·d），需维持给药并调整用药剂量，联合静脉放血治疗（必要时采用红细胞单采术）可降低血栓栓塞并发症。羟基脲治疗的主要不良反应有骨髓抑制、发热、肺炎、皮肤黏膜损害等，部分患者因羟基脲不耐受或耐药而停用。对羟基脲耐药或不耐受的<65 岁患者可考虑使用 IFN-α，年长患者（>70 岁）可考虑间断口服白消安。PV 患者使用羟基脲治疗 20 年后 MDS/AML 转化发生率达 16.6%，但羟基脲与疾病进展之间的关系仍不确定。

推荐年龄<60 岁的患者首选 IFN-α。常规剂型 IFN-α 用药量为（9～25）×10⁶U/周（分 3 次皮下注射）。用药 6～12 个月后，70%患者的 HCT 可控制，20%的患者可获部分缓解，10%无效。IFN-α 还可显著改善血小板增多和脾肿大，减少血栓出血事件发生，对皮肤瘙痒也有一定的作用。不良反应主要有流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状，部分患者因不耐受而停药。既往有精神疾病或未控制的甲状腺疾病史的患者禁用。聚乙二醇 IFN-α 主要有 peg-IFN-α-2a 及 peg-IFN-α-2b 两种，给药频率低（每周 1 次），耐受性好。美国 FDA 于 2021 年 11 月 12 日批准 Besremi（Ropeginterferon alfa-2b，罗培干扰素 α-2b）注射剂用于成人治疗 PV，为高危或难治 PV 患者提供了更多治疗选择。

芦可替尼：芦可替尼是被 FDA 批准的用于治疗 MPN 的一种 JAK1/JAK2 抑制剂，主要用于 PMF 的治疗。羟基脲疗效不佳或不耐受的 PV 患者也可以用芦可替尼治疗，包括 JAK2 突变阳性或阴性的患者。推荐起始剂量为 20mg/d，在开始治疗的前 4 周剂量不调整，剂量调整间隔≥2 周，最大剂量不超过 50 mg/d。常见的血液学不良反应有 3/4 级的贫血、血小板以及中性粒细胞减少，但极少因此中断治疗。治疗过程中外周血 PLT<50×10⁹/L 或中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L、HGB<80 g/L 应停药，不可突然停药，建议 7～10 d 内逐渐减停，停药过程中可加用泼尼松 20～30 mg/d。芦可替尼还可显著改善脾肿大，瘙痒、盗汗、骨痛等临床症状也可得到明显改善并在后续治疗中得以维持。

诊疗流程（图 62-1）

〔图：诊疗流程（图 62-1）〕

注：图形出处文献 TEFFERI A， BARBUI T, POLYCYTHEMIA VERA.2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol, 2023, 98(9):1465-1487.

EPOR：促红细胞生成素受体；sEPO：血清促红细胞生成素；NGS：二代测序；PV：真性红细胞增多症。

图 62-1 真性红细胞增多症的诊疗流程

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