原发性胰岛素样生长因子-1 缺乏症

概述

原发性胰岛素样生长因子-1 缺乏症（primary IGF-1 deficiency, PIGFD）是一种罕见的生长障碍性疾病，又名生长激素不敏感综合征，临床表现为非生长激素缺乏性矮小，伴有低 IGF-1 血症。根据病情的严重程度，PIGFD 又可分为轻型和严重型，其中轻型可能较难准确诊断。严重型原发性胰岛素样生长因子-1 缺乏症（severe PIGFD, SPIGFD）是指患者的身高和血清 IGF-1 浓度均低于平均值的-3SD，该病症发病率较低，其临床特征包括显著的身高落后、血液循环中 IGF-1 浓度显著低，而生长激素浓度可能保持正常或者升高，Laron 综合征是最经典的 SPIGFD。对于严重原发性胰岛素样生长因子-1 缺乏症，重组 IGF-1 是目前唯一有效的治疗方法。

病因和流行病学

在欧洲，大约每 1 万新生儿有 2 人患有 PIGFD，而 SPIGFD 更少见。儿童内分泌科医生接诊的矮小患者中约 1% 患者为 SPIGFD。

生长激素通过胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）来发挥作用。IGF-1 是一种由 70 个氨基酸构成的单链多肽，通过 3 个二硫键连接，其分子量为 7.6 kD。SPIGFD 可能由参与 GH-IGF 轴的关键基因突变所致，这些基因包括编码 GH 受体基因（GHR）、信号转导器和转录激活因子 5B 基因（STAT5B）、IGF-1 基因或酸不稳定亚基基因（ALS）、IκB α基因、PAPPA2 基因、PTPN11 基因等。编码 GH 受体的基因（GHR）突变所引起的疾病即为我们熟知的 Laron 综合征。文献报道，目前诊断PIGFD并使用重组人 IGF-1 治疗的患者中，仅约 15% 为 Laron 综合征。

临床表现

典型的患儿在出生时身高通常是正常的，但从生后第一年开始，年生长速度逐渐减慢。随着年龄增长，身高明显落后于同年龄同性别的儿童，甚至落后于-3SD。与此同时，这些患者还会表现出骨龄落后、小手和小脚等特征。

颅面部方面，7 岁前的患儿可能会观察到头发相对稀疏，前额及颞部的发际线后移。由于身材矮小，头部会显得不成比例地较大，此外，患儿的面部垂直距离短，眼眶较浅，巩膜可能偏蓝，在 10 岁以下的患者中，有 25% 可能会出现“斜阳征”，即在眼球静止时，虹膜上方可见巩膜。同时，患儿的鼻梁较低，乳牙脱落延迟，恒牙则可能排列拥挤。部分患儿还可能出现单侧上睑下垂，以及面部不对称。

神经肌肉方面，行走延迟可能导致骨骼肌肌肉量减少，体成分分析显示肌肉占比下降。5 岁后，患儿可能出现肘部伸展受限。此外，可能呈现声音高尖，皮肤薄且容易产生皱纹，同时出汗较少。值得注意的是，有 25% 的患儿可能出现股骨头缺血性坏死。

代谢方面，可能出现低血糖、胆固醇和 LDL-C 水平升高以及胰岛素抵抗。儿童期 BMI 可能处于低水平或者正常范围，但成年后 BMI 可能会升高。

性发育方面，男童可能出现小阴茎，而男女患儿均可能出现青春期延迟的现象，尽管他们的生殖功能通常保持正常。

此外，部分患者还可能伴有有免疫缺陷和耳聋。

辅助检查

在标准的生长激素激发试验中，血清生长激素峰值正常值超过 6.7 μg/L。若基础生长激素水平已经大于 10μg/L，则不需要进行生长激素激发试验。

外周血清 IGF-1 水平低，SPIGFD 一般落后于同年龄同性别儿童参考值的-2S，同时伴有血清 GH 水平升高或者正常。需注意的是，营养不良、炎症性肠病、严重疾病、代谢消耗状态、肝病、糖尿病控制不佳时，均可导致胰岛素样生长因子水平低。

IGF-1 生成试验：给予皮下注射 rhGH 0.1IU/（kg·d），持续 4 天。在第一次 GH 注射前和第四次 GH 注射后 12 小时分别抽血并检测 IGF-1。与基础值相比，若 IGF-1 水平升高 <15 ng/ml，符合 SPIGFD。

全外显子测序有助于明确 GH-IGF-1 信号通路中可能存在的分子缺陷，同时鉴别其他导致矮小症的常见遗传学病因。

诊断

对于矮小症患者，应按照规范的流程进行全面评估。当发现生长激素分泌正常，而 IGF-1 水平明显缺乏时，应考虑 PIGFD 的可能。尤其是当身高和血清 IGF-1 浓度均低于平

均值的-3S，且生长激素浓度正常或者升高时，应高度怀疑为 SPIGFD。在诊断过程中，要注意排除由营养不良、慢性炎症等系统性疾病导致的 IGF-1 缺乏。为了明确分子学病因，建议对所有 PIGFD 患者行全外显子检测，以便发现可能导致该疾病的基因突变。

鉴别诊断

SPIGFD 需与生长激素缺乏症导致的矮小症相鉴别。生长激素缺乏症是指由内源性生长激素缺乏导致的以矮小为突出表现的疾病，可以检测到血浆生长激素减少。而 SPIGFD 血液生长激素正常或者偏高。

SPIGFD 还需与其他矮小综合征相鉴别，如努南综合征、Silver-Russell 综合征，详细内容请参见第一批罕见病目录。

治疗

对于不明原因的 PIGFD 患者，在启动 IGF-1 之前应进行 GH 试验性治疗。已知对 GH 治疗无反应的 PIGFD 患者，可以直接开始 IGF-1 替代，如 GHBP 水平非常低或检测不到的患者、GHR 基因突变、Laron 综合征/GHIS、有 GH 中和抗体、STAT5b 基因突变和 IGF1 基因缺失或突变的患者。阳性基因检测结果不是给予重组人 IGF-1 治疗的必要条件，只要临床和生化检测结果符合 PIGFD 均，应给予重组人 IGF-1 治疗。起始治疗时间越早，促进追赶生长的效果越好。治疗的首要目标是促进身高增长，同时有助于改善运动功能和心肺功能，减少心搏骤停与急性肺损伤的概率。需要注意的是，重组人 IGF-1 不适用于治疗生长激素缺乏症、营养不良、甲状腺功能减退或其他原因引起的继发性 IGF-1 缺乏症。

诊疗流程 （图 65-1）

〔图：65-1　原发性胰岛素样生长因子-1 缺乏症诊疗流程〕

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