原发性骨髓纤维化

血小板<100 ×10⁹/L　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1

需要红细胞输注　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1

预后不良染色体核型*　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1

DIPSS 中危-1　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1

DIPSS 中危-2　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2

DIPSS 高危　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　3

*不良预后染色体核型包括复杂核型或涉及+8，-7/7q-,i(17q),-5/5q-,12p-, inv(3)或11q23 重排的单个或 2 个异常。

IPSS 分组：低危（0 分）、中危-1（1 分）、中危-2（2 分）、高危（≥3 分）；

DIPSS 分组：低危（0 分）、中危-1（1 或 2 分）、中危-2（3 或 4 分）、高危（5 或 6 分）；

DIPSS-Plus 分组：低危（0 分）、中危-1（1）、中危-2（2 或 3 分）、高危（4～6 分）。

鉴别诊断

1. 原发性骨髓纤维化，纤维化前期：原发性血小板增多症（ET）的鉴别　二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形态分析。“真正”ET 患者年龄调整后的骨髓增生程度无或轻微增高，髓系和红系造血无显著增生，巨核细胞胞质和细胞核同步增大，体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），嗜银染色纤维化分级常为 MF-0；纤维化前期 PMF 患者年龄调整后的骨髓增生程度显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞细胞核体积的增大超过胞质，体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状，嗜银染色纤维化分级常为 MF-0 或 MF-1。

2. 原发骨髓纤维化，明显纤维化期鉴别诊断　自身免疫性疾病、代谢性骨病（如甲状旁腺功能亢进等）、尿毒症、急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、转移瘤等均可继发骨髓纤维化，这些患者通常具有原发疾病典型的临床及病理形态学特征，Overt-PMF 与这些继发性骨髓纤维化鉴别并不困难。

3. 有血细胞减少的 Pre-PMF 和 Overt-PMF 应与骨髓增生异常综合征（MDS）合并骨髓纤维化以及骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN with ringsideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）进行鉴别诊断。近 50% 的 MDS 患者骨髓中有轻～中度网状纤维增多，其中 10%～15% 的患者有明显纤维化（MF-2/MF-3），与原发性骨髓纤维化症不同的是，MDS 合并骨髓纤维化常为全血细胞减少，异形和破碎红细胞较少见，骨髓常示明显三系发育异常，胶原纤维形成十分少见，而且常无肝脾大。MDS/MPN-RS-T 骨髓增生活跃、巨核细胞增多、胞体增大等形态特点也与 Pre-PMF 相似，不同之处在于 MDS/MPN-RS-T 的红系增生明显伴发育异常，而 Pre-PMF 通常粒系增生更明显，形态学无明显发育异常，此外，MDS/MPN-RS-T 有 SF3B1 基因突变和/或环形铁粒幼红细胞≥15%，可以有 JAK2 V617F 基因突变。

治疗

应综合考虑患者的预后分组（较低危组：DIPSS≤2，DIPSS-plus≤1，MIPSS-70≤3，MIPSS-70+ version 2.0≤3；较高危组：DIPSS>2，DIPSS-plus>1，MIPSS-70≥4，MIPSS-70+ version 2.0≥3）、是否存在一系列临床问题（如贫血、脾大、体质性症状、症状性髓外造血等）以及年龄、一般状况和合并疾病等因素来制定治疗策略，选择相应的治疗。较低危组患者，若无症状可采用观察等待，定期（3～6 个月）监测疾病症状和体征，如出现疾病进展则采用相应治疗。较高危组患者，如适合做造血干细胞移植（HSCT），则应将 HSCT 作为首选治疗，不适合 HSCT 的患者可选择 JAK2 抑制剂、羟基脲和干扰素等药物治疗。

1.支持治疗 有症状性贫血的患者应输注红细胞，血小板减少性出血或血小板计数<10×10⁹/L 的患者，酌情输注血小板，有可能接受 HSCT 的患者应输少白细胞的血制品。反复感染的患者可采取预防性抗生素。血小板无效输注的出血患者应考虑给予抗纤溶药物。输血依赖的较低危患者，血清铁蛋白>2500ng/ml 时应考虑去铁治疗。

2.贫血的治疗 现今已证实对 PMF 贫血有效的药物有糖皮质激素、雄激素、促红细胞生成素和免疫调节剂，但所有这些药物均有不足之处，目前尚无对照临床试验。

雄激素可使 1/3～1/2 患者的贫血得到改善，糖皮质激素可使 1/3 严重贫血或血小板减少的患者得到改善，因此，伴贫血和/或血小板减少的患者初治时可联合使用雄激素（司坦唑醇，6mg/d 或达那唑，200mg，口服，q.6h. 或 q.8h.）和糖皮质激素（泼尼松，30mg/d），至少 3 个月。如果疗效好，雄激素继续使用，糖皮质激素逐渐减量。

促红细胞生成素（EPO）治疗 PMF 的观点尚不统一，有作者对已发表文献进行 Meta 分析的结论是 EPO 治疗 PMF 贫血的有效率为 30%～40%。主要适用于血清 EPO<100U/L 且有贫血的患者，常用剂量为 30 000～50 000U/周。

小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松[0.5mg/（kg d）]较单用沙利度胺能提高疗效，减少不良反应，在此基础上再联合达那唑（PTD 方案）可进一步改善疗效。来那度胺单药治疗 MF 的Ⅱ期临床试验结果表明贫血、脾大和血小板减少的有效率分别为 22%，33%和 50%。来那度胺（血小板计数<100×10⁹/L 患者起始剂量为 5mg/d,≥100×10⁹/L 患者起始剂量为 10mg/d,连续服用 21 天，停用 7 天，28 天为 1 周期）联合泼尼松（30mg/d）的Ⅱ临床试验结果贫血和脾大的有效率分别为 30%和 42%。

3.JAK2 抑制剂 迄今已获批用于 PMF 治疗的 JAK2 抑制剂有芦可替尼、盐酸吉卡昔替尼、Fedratinib、Pacritinib 和 momelotinib。。

芦可替尼是伴症状性（左上腹痛和脾脏压迫影响进食）或严重（肋下 15cm）脾大、MPN10 评分（表 67-1）>44 或严重瘙痒（>6 分）或不是其他原因导致的超预期的体重下降（过去 6 个月内下降>10%）或不能解释的发热的患者的首选治疗药物。治疗前血小板计数>200×10⁹ /L 患者推荐起始剂量为 20mg,b.i.d.；100×10⁹ /L≤血小板计数≤200×10⁹ /L 患者推荐起始剂量为 15mg,b.i.d.；50×10⁹ /L≤血小板计数<100×10⁹ /L 患者推荐起始剂量为 5mg,b.i.d.。前 4 周不应增加剂量，调整剂量间隔至少 2 周，最大用量为 25mg,b.i.d.。治疗过程中血小板计数<100×10⁹ /L 应考虑减低剂量；血小板计数<50×10⁹ /L 或中性粒细胞绝对值计数<0.5×10⁹ /L 应停药。芦可替尼开始治疗前查血常规和包括尿酸和 LDH 的详细的代谢分析，此后，每 2～4 周复查一次，直至芦可替尼剂量稳定后，根据临床情况决定复查频率。在治疗前及治疗过程中用 MPN-10 评估患者临床症状负荷。此外，采用触诊或超声监测脾脏大小变化。芦可替尼最常见的血液学不良反应为 3/4 级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在 7～10d 内逐渐减停，应避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松（20～30mg/d）。

盐酸吉卡昔替尼获批适应症中危或高危患者，推荐起始剂量为 100mg, BID。Fedratinib\Pacritinib 和 momelotinib 尚未在我国获批上市。Fedratinib 获批适应证为中危 2 和高危患者，推荐剂量为 400mg,QD。Pacritinib 获批适应证为中危-2 和高危且血小板计数≤50×10⁹ /L 患者，推荐剂量为 200mg,b.i.d.。momelotinib 获批适应证为中危 2 和高危患者，推荐剂量为 200mg,QD。

4.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT） allo-HSCT 是目前唯一可能治愈 PMF 的治疗方法，但它合并有相当高的治疗相关死亡率和罹病率。适应证为年龄<60 岁的较高危患者，以及或是输血依赖或是有不良细胞遗传学和/或分子学异常的患者。此外，是否选择 HSCT 还必须考虑其他可导致 allo-HSCT 失败的不良因素，包括红细胞输注负荷，重度脾大，使

3.临床改善（CI）：取得贫血、脾大或症状的改善，无疾病进展或无贫血、血小板减少和中性粒细胞减少程度的加重。

（1）贫血疗效：①非输血依赖患者：Hb 升高≥0g/L；②输血依赖患者：脱离输血（在治疗期间连续 12 周以上未输注红细胞，且 Hb≥85 g/L）。

（2）脾脏疗效：①基线时可触及的脾大为肋下 5～10cm 者，变为肋下不可触及，或②基线可时触及的脾大为肋下＞10cm 者，减少≥50%；③基线可时触及的脾大为肋下＜5cm 者，不进行脾脏疗效评估；④脾脏疗效需要通过核磁共振成像或计算机断层扫描证实脾脏容积减少≥5%。

（3）症状疗效：MPN 症状评估表-症状总积分（ MPN-S AF TSS）减少≥0%。

4.疾病进展（PD）符合以下条件之一

（1）基线可触及的脾大为肋下＜5cm 者，出现新的进行性脾大。

（2）基线可触及的脾大为肋下 5～10cm 者，可触及的长度增加≥00%。

（3）基线可触及的脾大为肋下＞10cm 者，可触及的长度增加＞50%。

（4）骨髓原始细胞＞20%，证实为向白血病转化。

（5）外周血原始细胞≥0%，且原始细胞绝对值≥×10⁹/L 并持续至少 2 周。

5.疾病稳定（SD）：不符合上述任何一项。

6.复发：

（1）取得 CR、PR 或 CI 后，不再能达到至少 CI 的标准；或

（2）失去贫血疗效持续至少 1 个月；或

（3）失去脾脏疗效持续至少 1 个月。

7.细胞遗传学缓解：在评价细胞遗传学疗效时至少要分析 10 个分裂中期细胞，并且要求在 6 个月内重复检测证实。

（1）完全缓解（CR）：治疗前存在细胞遗传学异常，治疗后消失。

（2）部分缓解（PR）：治疗前异常的中期分裂细胞减少≥50%　（PR 仅限用于基线至少有 10 个异常中期分裂细胞的患者）。

8.分子生物学缓解：分子生物学疗效评价必须分析外周血粒细胞，并且要求在 6 个月内重复检测证实

（1）完全缓解（CR）：治疗前存在的分子生物学异常，治疗后消失。

（2）部分缓解（PR）：等位基因负荷减少≥50%（ PR 仅限用于基线等位基因负荷至少有 20%突变的患者）。

9.细胞遗传学/分子生物学复发：重复检测证实既往存在的细胞遗传学/分子生物学异常再次出现。

诊疗流程

诊断和治疗流程见图 67-1～图 67-3.

〔图：67-1　原发性骨髓纤维化诊断流程〕

〔图：67-2　较低危原发性骨髓纤维化患者治疗流程〕

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〔图：67-3　较高危原发性骨髓纤维化患者治疗流程〕

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