原发性硬化性胆管炎

概述

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）是一类以肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化（纤维-闭塞性胆管病）为特征的自身免疫性肝病，患者常合并炎症性肠病（以右半结肠炎最为常见）。PSC 的诊断需结合胆汁淤积的临床和生化学表现，累及肝内外胆管的硬化性胆管炎影像学表现，合并炎症性肠病，纤维-闭塞性胆管病的组织学表现，以及排除其他病因引起的硬化性胆管炎，进行综合诊断。目前公认的 PSC 由三种类型，即经典的大胆管型 PSC，PSC/自身免疫性肝炎重叠综合征（PSC/AIH overlap syndrome），以及小胆管型 PSC（small duct PSC）。并发症包括胆道纤维化持续进展导致肝硬化，肝衰竭及胆管细胞癌。尽管近年来对其发病机制取得一定进展，开发出若干危险分层工具，但始终未找到能有效改善其预后的药物治疗方案，目前临床治疗主要包括经验性口服使用小～中等剂量的熊去氧胆酸，对有胆管显性狭窄者可行球囊扩张术或暂时性胆道支架植入以缓解胆道狭窄，但多数患者因胆道进行性毁损而进展至终末期肝病，最终需要进行肝移植手术。

病因和流行病学

目前研究认为 PSC 的主要发病机制是：在具有遗传易感性的个体，由于胆管细胞暴露于毒物或微生物（如肠道菌群及其代谢物通过逸漏的肠道迁移至肝脏），引起持续的免疫介导的胆管上皮损伤，最终导致胆管细胞衰老、胆汁淤积甚至进展性肝纤维化。PSC 患者的一级亲属患病风险较健康人群增加 11 倍，目前已报道的 23 个高危基因位点。多项关于 PSC 的全基因组关联分析（genome-wide association analyses，GWAS）报道 HLA-DR3(DRB1*03)、HLA-B8(HLA-B*08)以及 DRB1*13(DR6)是该疾病的易感位点；此外，非 HLA 基因包括白介素 IL-21 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1（GPBAR1）TGR5 也被证实参与 PSC 的疾病进展，TGR5 基因的一个外显子区域单核苷酸多态性与 PSC 和溃疡性结肠炎显著相关。

PSC 的发病率和患病率存在地域分布差异性，近来随着认识的提高及在 IBD 及胆汁淤积等患者 MRCP 筛查的开展，其发病率有逐年增加的趋势。目前报道的最高发病率来自北欧（芬兰和挪威分别是 1.58/10 万和 1.3/10 万）和北美（明尼苏达为 1.47/10 万）；而最低的发病率为地中海盆地（意大利为 0.1/10 万）。欧洲的患病率在 3.85/10 万（英国）和 31.7/10 万（芬兰）之间。而北美的明尼苏达患病率为 23.99/10 万。新加坡在 1989—1998 年的流行病学资料显示其患病率为 1.33/10 万，而新西兰在 2016 年报道的患病率为 13.17/10 万（2008—2016 年）。多数文献报道的 PSC 中位或平均确诊年龄为 40～59 岁，男性相对好发，其占比在 51%～71.4% 之间。PSC 患者与 IBD 共病率达 20.0%（新加坡）～88.1%（冰岛）。

目前关于我国 PSC 的流行病学、临床特征、危险因素和预后等资料的报道较少，笔者团队在 2017 年报道的本中心 PSC 和 PSC/AIH 重叠综合征患者的平均确诊年龄分别为 42.3 岁和 40.7 岁，PSC 患者合并 IBD 的比例为 19.8%。

临床表现

PSC 患者临床表现多样，多起病隐匿，15%～55% 的患者诊断时无症状，而出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化。常见症状包括乏力、腹痛及皮肤瘙痒，其他可能出现的症状及体征包括体重减轻、黄疸和肝脾大等。黄疸多呈波动性或反复发作，有时可伴有中低热或高热及寒战。当 PSC 胆道出现显性狭窄时，患者可出现发热伴右上腹痛及

辅助检查

1.生化学检查 PSC 患者的生化异常主要表现为胆汁淤积性改变，血清碱性磷酸酶升高是最常见的异常生化指标，常伴有γ-谷氨酰转移酶（GGT）的升高。但是，AKP 升高的程度在病程中经常波动，甚至有时可以在正常范围。部分患者可见到转氨酶的2～3 的升高，如果转氨酶高于该范围，则应考虑急性胆道梗阻或合并自身免疫性肝炎（AIH）的重叠综合征的可能性。血清胆红素水平在病程早期通常正常，在存在明显胆道狭窄或胆道纤维化进展时逐渐升高。病程进展至肝硬化、门静脉高压阶段可见到血清白蛋白水平降低、凝血功能异常（如 PT、PTA 或 INR）及血小板减少异常。

2.免疫学检查 PSC 可检测出多种自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗心磷脂抗体等，一般为低滴度阳性且缺乏特异性。而抗中性粒细胞胞浆抗体（包括 pANCA 和 cANCA）对本病相对具有特异性，但与病情严重程度无关。部分患者可出现高γ-球蛋白血症，可表现为免疫球蛋白 IgG 或 IgM 水平轻-中度升高。值得注意的是，约9％～36％的 PSC 患者可出现血清 IgG4 轻度升高。但当血清 IgG4≥135 mg/dL 时，应与 IgG4 相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)鉴别。

3.影像学检查 典型的 PSC 影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环形狭窄，间以肝内胆管扩张，胆管壁僵直、呈铅管样，因而呈串珠样或枯树枝样改变。高质量的 MRCP 显示胆道系统梗阻的准确性与 ERCP 相当，目前已成为诊断 PSC 的首选影像学检查方法。对于 MRCP 显影不理想的大胆管病变，或有症状的患者，怀疑机械性梗阻（结石、狭窄、肿瘤等）或高度疑诊胆管细胞癌时，需要 ERCP 协助确诊，同时还可对狭窄胆管细胞刷检或活检取样，对机械性梗阻进行治疗性干预。

4.病理学检查 肝活检对于诊断 PSC 并非必需。通常在怀疑为小胆管型 PSC 或者考虑合并 AIH 的重叠综合征可能时，建议患者完善肝活检术。PSC 患者的组织学表现多为非特异性的，部分原因可能是受限于患者累及胆道树的异质性和穿刺标本的随机性。典型 PSC 的组织学表现包括胆管周围炎症伴纤维化，如“洋葱皮样”胆管周围纤维化；小胆管增生；胆管缺失等。约有5％的 PSC 患者为小胆管型 PSC，病变仅累及肝内小胆管，此部分患者胆道成像早期无明显异常发现，肝活检对于诊断胆道影像正常的小胆管型 PSC 是必需的。PSC/AIH 重叠综合征的肝脏组织学可见自身免疫性肝炎的组织学表现，典型表现包括界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、肝细胞呈玫瑰花环样排列，以及淋巴细胞进入肝细胞的“穿入现象”等。

诊断

目前尚无国际上公认的 PSC 诊断标准，由于缺乏特异性的血清学及影像学诊断标志物，PSC 诊断需结合患者临床表现、生化、影像学、组织学检查等多种证据，并排除继发性的胆道损伤因素进行综合诊断。根据2021 年中华医学会肝病学分会发布的《原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南》，大胆管型 PSC 诊断标准为：

（1）胆管影像学检查具备 PSC 典型特征。

（2）以下标准至少满足一条：①胆汁淤积的临床表现及生化学改变（成人 AKP 升高、儿童 GGT 升高）；②合并 IBD 的临床或组织学证据；③典型 PSC 肝脏组织学改变；（3）排除其他病因引起的继发性硬化性胆管炎。对于胆道成像无 PSC 典型表现的，如果满足以

在支架置入前常规应用胆道括约肌切开术，否则会增加术后反复胆道感染的风险。目前推荐短时间的支架置入，有研究显示，短期留置（1～2 周）和标准留置（8～12 周）对患者的获益相当。

EASL 推荐对符合下述条件的患者可以反复进行球囊扩张术：（1）胆道显著狭窄是引起患者瘙痒、胆管炎反复发作或者胆汁淤积症状明显加重的病因；（2）患者对已行球囊扩张术应答良好（指南推荐级别：弱推荐，极低质量证据级别）

3. 肝移植治疗 肝移植是终末期 PSC 患者的唯一有效治疗方案，但对于 PSC 推荐最佳的肝移植时机难度较大。随着手术技巧和术后管理水平的提高，肝移植术后早期死亡率显著下降，但有关术后胆道狭窄和 PSC 复发以及再移植的报道增多。

一项针对 1990 年至 2006 年间德国多中心的回顾性研究指出，共有 335 例 PSC 患者进行肝移植，患者及移植物的 1 年、5 年、10 年生存率分别是 90.7%、84.8% 和 79.4%，79.1%、69% 和 62.4%。其中，术后胆道狭窄发生于 36.1% 的患者，平均发病时间为移植后 3.9 年；PSC 复发见于 20.3% 的患者，平均发病时间为 4.6 年。多项研究指出，患者接受肝移植时的年龄较轻和移植后活动性溃疡性结肠炎的存在，是 PSC 复发的危险因素。

并发症监测

治疗过程中需定期监测患者胆汁淤积、瘙痒症状及胆道影像学变化，应注意监测这类患者肝胆系统及肠道肿瘤的合并风险。对确诊 PSC 的患者，即使无腹泻、便血等肠道症状，也建议进行肠镜检查以排查有无合并炎症性肠病的可能。对于诊断 PSC/AIH 重叠综合征的患者，给予糖皮质激素及其他免疫抑制剂使用时，需关注药物相关的感染风险、骨质疏松、消化道出血等风险。

诊疗流程（图 68-1）

〔图：68-1　原发性硬化性胆管炎诊疗流程〕

参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会. 原发性硬化性胆管炎诊断和治疗共识(2015). 肝脏,2015,20(12):983-990.

[2] 中华医学会肝病学分会. 原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南(2021). 临床肝胆病杂志,2022,38(1):50-61.

[3] Trivedi PJ, Bowlus CL, Yimam KK, et al. Epidemiology natural history, and outcomes of primary sclerosing cholangitis: a systematic review of population-based studies. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022, 20(8):1687-1700.

[4] Lian M, Li B, Xiao X, et al. Comparative clinical characteristics and natural history of three variants of sclerosing cholangitis: IgG4-related SC, PSC/AIH and PSC alone. Autoimmun Rev, 2017, 16(8):875-882.

[5] Trivedi PJ, Hirschfield GM. Review article: overlap syndromes and autoimmune liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36:517-533.

[6] Lazaridis KN, LaRusso NF. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med, 2016, 375:2501-2502.

[7] Hov JR, Karlsen TH. The microbiota and the gut-liver axis in primary sclerosing cholangitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 20(3):135-154.

参考文献

[8] Schramm C, Eaton J, Ringe KI, et al. Recommendations on the use of magnetic resonance imaging in PSC-A position statement from the International PSC Study Group. Hepatology, 2017, 66(5):1675-1688.

[9] Sarkar S, Bowlus CL. Primary sclerosing cholangitis: multiple phenotypes, multiple approaches. Clin Liver Di, 2016, 20(1):67-77.

[10] Vesterhus M, Karlsen TH. Emerging therapies in primary sclerosing cholangitis: pathophysiological basis and clinical opportunities. J Gastroenterol, 2020, 55(6):588-614.

[11] Weismüller TJ, Trivedi PJ, Bergquist A, et al. Patient age, sex, and inflammatory bowel disease phenotype associate with course of primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology, 2017, 152(8):1975-1984.

[12] Dyson JK, Beuers U, Jones DEJ, et al. Primary sclerosing cholangitis. Lancet, 2018, 391(10139):2547-2559.

[13] Arizumi T, Tazuma S, Isayama H, et al. Ursodeoxycholic acid is associated with improved long-term outcome in patients with primary sclerosing cholangitis. J Gastroenterol, 2022, 57(11):902-912.

[14] Aabakken L, Karlsen TH, Albert J, et al. Role of endoscopy in primary sclerosing cholangitis: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Association for the Study of the Liver (EASL) clinical guideline. Endoscopy, 2017, 49(6):588-608.

[15] Bowlus CL, Arrivé L, Bergquist A, et al. AASLD practice guidance on primary sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma. Hepatology, 2023, 77(2):659-702.

[16] Assis DN, Bowlus CL. Recent advances in the management of primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2023, 21(8):2065-2075.