细胞周期蛋白依赖性激酶样5 缺乏症

概述

细胞周期蛋白依赖性激酶样 5（cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）是一种婴儿期起病的严重且罕见的 x 连锁显性遗传疾病。 CDD 的特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性癫痫是其核心症状，并伴随全面发育迟缓包括认知、运动、语言、行为和视觉功能障碍等。

病因和流行病学

CDD 是由位于 X 染色体 Xp²² 的 CDKL5 基因突变或缺失所致。CDKL5 基因大小约240 kb，拥有 24 个外显子，编码包含 1030 个氨基酸的蛋白质。N-端编码具有激酶活性的磷酸化蛋白，C-端对 CDKL5 基因表达主要起调节作用。该蛋白在大脑中分布广泛，包括大脑皮质、小脑、海马区和脑干等，参与神经突触形成。动物实验表明 CDKL5 的缺失显著降低了颗粒细胞的密度，同时使新生颗粒细胞的树突发生萎缩，特异性地抑制了神经元发生，并使成熟神经元的树突密度以及突触后致密蛋白-95(postsynaptic density-95，PSD-95)的表达显著降低，神经元的迁移及树突分支的形成严重受损。另外 CDKL5 基因所编码的细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 可以与多种底物相互作用，包括 DNA 甲基转移酶 1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)、甲基 CpG 结合蛋白 2(methyl CpG binding protein 2，MeCP2)、PSD-95、轴突生长诱导因子 G1 配体(netrin-G1 ligand，NGL-1)、突触细胞黏附因子 1 等。CDKL5 可以同时对核内和胞质内的底物进行调节，这些底物对神经系统发育至关重要。CDD 属于罕见疾病，发病率为 1/(40 000～60 000) 活产儿。本病为 X 连锁显性遗传，女性与男性患者比例为 4:1，原因在于女性 CDD 患儿体内约 50% 的细胞表达野生型 CDKL5 基因，而男性 CDD 患儿体内无功能性 CDKL5 基因表达，因此胚胎成活率低，活产表型重，多夭折。

临床表现

CDD 的临床特点是早发的、难以控制的癫痫发作和严重神经发育障碍，早发且难治性癫痫是其核心症状。

1.癫痫　CDD 患儿癫痫发作中位年龄 6 周，90% 的病例在 3 个月以内起病。成簇的痉挛和强直发作相组合，也可出现多种发作类型。大致分为三个阶段，第一阶段为早发癫痫阶段（病初 1～10 周），短暂的强直发作，常伴有面色潮红，发作间期脑电图正常，强直发作期脑电图表现为广泛性电压减低继而出现额区或中央区的快活动。在这一阶段没有爆发-抑制模式；第二阶段为癫痫性脑病伴强直发作和癫痫性痉挛发作（6-36 月龄），发作间期脑电图明显异常，表现为双侧慢波或广泛性棘慢波或多棘慢波，这一阶段很少有爆发-抑制模式；最后晚期第三阶段为多灶性和肌阵挛性癫痫伴强直发作、肌阵挛发作、失神发作或多灶性发作（2-11 岁），发作间期为弥漫性高波幅的δ慢波，伴有假周期性的棘波、多棘波和棘慢波复合波爆发，以中央、颞区或颞枕区为著。大多数患者每日均有癫痫发作，仅有不到半数的患者会偶尔出现长达 2 个月或更长时间的无发作期。

2.发育障碍　CDD 患儿常常在癫痫起病时即存在发育障碍，且随着病程进展日益明显，但无明显的发育倒退。起病时头围正常，后逐渐出现小头畸形，皮质性视觉受损，常缺乏眼神交流、追视不佳。存在广泛肌张力低下，最终能够独立行走和说单字/词的患者不足四分之一，还可伴舞蹈-手足徐动症、静坐不能、肌张力障碍和帕金森症等运动障碍。可有轻微的体表畸形包括眼窝深，前额宽，嘴唇突，人中深，指/趾骨鼓起伴锥形手指等，通常男性患儿表型更严重。

辅助检查

1. 基因检测 推荐进行家系全外显子基因检测，尤其对生后不明原因出现早期发育性癫痫性脑病、婴儿期癫痫性痉挛发作、不典型 Rett 综合征(Rett syndrome, RTT)、孤独症谱系疾病伴肌张力低下及全面发育迟缓患儿。

2. 影像学检查 CDD 患儿的头颅核磁共振可出现额叶、颞叶、小脑轻度萎缩，胼胝体变薄。虽然无特异性改变，但仍推荐进行头核磁共振检查以鉴别其他疾病。

3. 脑电图检查 CDD 患儿癫痫发作类型多样，根据脑电图检查可协助明确疾病分期及鉴别诊断。

诊断

基因检测发现 CDKL5 缺失或突变，并有癫痫发作和发育障碍的临床表现可诊断。

鉴别诊断

常见的需要与 CDD 鉴别诊断的疾病包括：

1. Rett 综合征 (MECP2 基因突变) 患儿出生 6 个月内正常，6～18 个月起病，主要表现为语言倒退，手部失用及刻板样动作，有严重的精神运动发育停滞及倒退，对早发伴癫痫发作的 Rett 综合征需行基因检测与 CDD 鉴别。

2. ARX 基因相关脑病 如 X 连锁 West 综合征、X 连锁肌阵挛性癫痫伴随强直状态和智力障碍、X 连锁非特异性精神发育迟滞等，从临床上与 CDD 不易区分，需行基因检测与 CDD 鉴别。

3. 和其他早发癫痫性脑病鉴别 是一组遗传病因导致的早发且难治的癫痫伴全面发育迟缓的疾病，多为新生突变、常显遗传，包括 STXBP1、SCN1A、SCN2A、CACNA1A、GABRA1、GABRG2 等多种基因突变，需行基因检测与 CDD 鉴别。

治疗

目前，CDD 的相关治疗为对症治疗，特别是控制癫痫发作，包括 1）抗癫痫药物治疗据癫痫发作类型选药，临床常可选择的抗癫痫发作药包括丙戊酸、托吡酯、氯巴占等，癫痫性痉挛可应用皮质激素、氨己烯酸。但单纯应用传统抗癫痫药物在临床及试验中显示疗效欠佳，甚至有些患者出现了明显的恶化。加那索龙（ganaxolone）是一种具有神经活性的类固醇，可正向别构调节神经元突触和突触外γ -氨基丁酸 A 型（γ-aminobutyric acid type A, GABAA）受体，而 GABA 是中枢神经抑制性神经递质之一，故加那索龙具有抗癫痫、抗焦虑、紧张等作用，并已获美国药品食品监督局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药监局（European Medicines Agency, EMA）批准用于治疗 CDD 相关的癫痫发作，于 2024 年获得中国药品监督管理局批准用于在≥2 岁患者中治疗 CDD 相关的癫痫发作。2）药物难治性癫痫治疗 生酮饮食(ketogenic diet, KD) 多项相关研究显示生酮饮食后，1/3 到 2/3 CDD 患者癫痫发作频率减低，行为、认知部分改善，长远疗效及更多的细节观察仍有待进一步的研究。3）迷走神经刺激(vagus nerve stimulation, VNS) VNS 已经成为临床上针对 CDD 等癫痫性疾病的治疗手段之一，除抗癫痫外，还可以改善情绪和警觉性等心理社会功能，但是需慎重选择适应证及处理术后不良反应。据运动障碍的具体情况，也可考虑使用巴氯芬、肉毒杆菌毒素 或其他治疗运动障碍的药物。CDD 患者终生存在严重脑功能障碍、视觉障碍、睡眠问题及胃肠道症状等，会显著降低患者及其护理人员的生活质量，需要社会广泛关注，并为照护人员提供相关专业、康复、心理教育培训，综合长程管理。

针对病因治疗包括蛋白补偿疗法及基因治疗 蛋白补偿疗法为定期注射 CDKL5 蛋白；基因疗法包括通过病毒载体将外源性 CDKL5 基因导入体内表达执行功能，应用反义寡核苷酸技术对 CDKL5 基因的突变位点进行修正，促进表达弥补单倍剂量不足等。但相关疗法的有效性、安全性及伦理问题存在争议。针对 CDD 临床治疗的多项研究正在进行中。

遗传咨询

CDD 的致病基因是 CDKL5，呈 X 连锁显性遗传，绝大多数是新发突变，也可能遗传自生殖细胞嵌合突变的父母。CDKL5 突变的患儿其父母再次怀孕前，应进行该基因的检查。如果父母未检出该突变，由于生殖细胞嵌合现象的存在，也无法完全排除下一代发病的可能性，建议产前诊断。

诊疗流程（图 11-1）

〔图：临床早发的、难治性癫痫和肌张力减低伴全面发育迟缓婴幼儿，疑似 CDD

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家系全外显子基因检测

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检测到CDKL5基因新生致病突变　　　未检测到CDKL5基因突变

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基因确诊　　　　　　　　　关注Mecp2、ARX 基因　　　其他疾病〕

图 11-1 细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 缺乏症诊疗流程

参考文献

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