胱氨酸贮积症

概述

胱氨酸贮积症（cystinosis）是一种罕见的溶酶体贮积症，是由于编码溶酶体膜蛋白胱氨酸转运体（cystinosin）的CTNS基因发生突变，导致胱氨酸在机体细胞的溶酶体中积聚引起的一种常染色体隐性遗传病。临床上根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型。婴儿型病情最重也最常见，表现形式多样，出生后出现肾脏症状和肾外症状。青少年型也叫迟发型。

病因和流行病学

CTNS基因突变导致溶酶体膜转运胱氨酸的功能出现缺陷，不能将这些蛋白质降解过程中产生的胱氨酸从溶酶体中转运至胞浆内，致使胱氨酸在全身各组织器官的细胞溶酶体中的大量积聚而影响细胞的正常功能，患者的结膜、角膜、肝脾、淋巴结、肾脏、甲状腺、肠道、肌肉、脑、巨噬细胞和骨髓等细胞中均可见到胱氨酸晶体。肾脏病变为主的患者临床可表现为肾小管功能损伤，如范科尼综合征（Fanconi syndrome），可出现肾功能损伤，最终致终末期肾病。肾脏病理免疫荧光阴性，光镜下胱氨酸晶体沉积可见于间质细胞、肾小球上皮细胞等。由于胱氨酸晶体可溶解于水溶液，通过福尔马林固定和石蜡包埋的组织切片中通常看不到胱氨酸晶体。冰冻切片上可见六角形、菱形或多形晶体，在偏振光下具有双折射。早期肾小管上皮细胞变性，近端小管萎缩变薄可出现特征性的狭窄呈“天鹅颈样”改变。可见到较多体积增大的多核足细胞和肾小球壁层上皮细胞。还可见不同程度的肾小管萎缩、间质纤维化和局灶性节段性肾小球硬化等。电镜下可见足细胞的足突融合。

CTNS基因位于17p13.2，全长23kb，包含367个氨基酸和7个跨膜结构域。至今已发现超过140种突变，虽然错义突变和无义突变占40%，但在北美和北欧的胱氨酸贮积症肾病（婴儿型）患者中最常见的突变为57kb纯合缺失（缺失区域包括外显子1～9及部分外显子10），约占50%，只含有一个57kb缺失的复合杂合子患者症状通常较纯合缺失的患者轻，多表现为青少年型。

婴儿型(肾病型)胱氨酸病是最常见的类型，据估计每10万～20万名儿童中就有1例婴儿型患儿。儿童肾功能衰竭患者中胱氨酸贮积症占5%。国内尚无发病率统计。

临床表现

根据患者的发病年龄、病情的严重程度及主要受累器官不同，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型（眼病型）。

1. 婴儿型 是最常见亚型（占95%）。肾脏受累是常见表现。通常在3～6月龄时出现肾小管功能障碍引起的症状和体征，包括多尿、烦渴、生长发育落后。

患者出生时正常，6～9个月时出现生长缓慢，频繁呕吐（晨起时多见）、食欲差、喂养困难，加之自肾脏丢失大量营养物质，常导致营养不良，生存困难。范科尼综合征早在生后6个月即可出现，表现为多尿、低钾血症、代谢性酸中毒、低钠血症、低钙血症、低磷血症、高尿钾、糖尿等。1岁左右出现低磷性佝偻病表现，血清碱性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延迟、独立行走时间延迟、行走时腿痛，严重的低钙血症可引起惊厥或手足搐搦。严重的低钾血症、低钠血症等可导致心律失常。可出现蛋白尿，甚至到大量蛋白尿的水平。约5岁左右出现血肌酐升高，如无有效治疗，10岁左右可进展到终末期肾病。此外患者还可能出现轻微面容异常、畏光（10岁左右）、甲状腺功能减退（10岁左右）、良性高血压、出汗障碍、骨龄落后、青春期延迟1～2年、男性原发性性机能减退、男性不育等