ACTIMMUNE®（干扰素γ-1b）美国FDA说明书要点

药品名称与成分

商品名：ACTIMMUNE®；通用名：干扰素γ-1b（interferon gamma-1b）；生产企业：Horizon Therapeutics Ireland DAC（爱尔兰都柏林）。

干扰素γ-1b为一种干扰素γ，是含140个氨基酸的单链多肽；通过发酵含有编码该重组蛋白DNA的基因工程大肠杆菌制得，并经常规柱色谱法纯化。

本品为高度纯化的无菌溶液，由相同单体（16,465道尔顿）以非共价方式结合而成的二聚体组成；比活性为2000万 IU/mg（2×10⁶ IU/0.5 mL），相当于3000万单位/mg。

每0.5 mL含干扰素γ-1b 100 μg（200万 IU），以琥珀酸二钠六水合物（0.37 mg）、甘露醇（20 mg）、聚山梨酯20（0.05 mg）、琥珀酸（0.14 mg）及灭菌注射用水配制。

说明书注明：上述活性以国际单位（IU）表示（100万 IU/50 μg），相当于既往以「单位」表示的150万单位/50 μg。

适应证

本品适用于：

• 降低慢性肉芽肿病（CGD）相关严重感染的发生频率和严重程度；
• 延迟重度恶性骨硬化症（SMO）患者的疾病进展时间。

用法用量

本品仅供皮下注射。慢性肉芽肿病和重度恶性骨硬化症患者的推荐剂量如下：

• 体表面积大于0.5 m²：50 μg/m²（100万 IU/m²），每周3次（例如周一、周三和周五）；
• 体表面积等于或小于0.5 m²：1.5 μg/kg/次，每周3次（例如周一、周三和周五）。

• 实验室检查：对所有接受本品治疗的患者，建议在治疗开始前及治疗期间每3个月进行以下检查——血液学检查（包括全血细胞计数、白细胞分类计数和血小板计数）；血液生化检查（包括肾功能和肝功能检查）；尿液分析。小于1岁的患者应每月检测肝功能。
• 注射部位：皮下注射的最适部位为左、右三角肌和大腿前侧。患者/照护者用药须知列出的最常推荐注射部位为上臂、腹部和大腿，并要求每次注射轮换部位。
• 给药人员：经适当的皮下注射指导后，本品可由医师、护士、家属或患者本人注射。
• 给药前检查：在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查有无颗粒物和变色。本品为澄清、无色溶液；如溶液浑浊或呈雾状，不得注射，应将西林瓶退还药师或处方医师。
• 配伍与器具：本品不得与其他药物在同一注射器内混合；可使用灭菌玻璃注射器或一次性塑料注射器给药。
• 剂量调整：如发生严重反应，应将剂量减少50%，或中断治疗直至不良反应消退。
• 本品以高于或低于推荐剂量50 μg/m²给药时的安全性和有效性尚未确立；不推荐更高剂量（即高于50 μg/m²）。本品的最低有效剂量尚未确立。

剂型与规格

• 注射液：100 μg（200万 IU）/0.5 mL，装于单剂量西林瓶中；为无菌、澄清、无色溶液，供皮下注射。
• 每瓶最多可抽取0.5 mL药液，另含额外体积以便于抽取。
• 包装规格：1瓶（NDC 75987-111-10）；12瓶/盒（NDC 75987-111-11）。

禁忌

对干扰素γ、大肠杆菌来源制品或本品任何成分发生过敏或已知过敏的患者禁用本品。

警告与注意事项

• 心血管疾病：本品剂量达到250 μg/m²/日（超过每周推荐剂量的10倍）或更高时引起的急性、一过性“流感样”症状（如发热、寒战），可能加重原有心脏疾病。原有心脏疾病（包括缺血、充血性心力衰竭或心律失常）的患者使用本品时，应监测病情加重的体征/症状。部分“流感样”症状可通过睡前给药减轻，也可使用对乙酰氨基酚改善。
• 神经系统疾病：已观察到精神状态下降、步态障碍和头晕，尤其见于本品剂量高于250 μg/m²/日（超过每周推荐剂量的10倍）的患者；上述异常大多在减量或停药后数日内恢复。癫痫发作性疾病或中枢神经系统功能受损的患者使用本品时应进行监测。
• 骨髓毒性：本品治疗期间曾观察到可逆性中性粒细胞减少和血小板减少，可为重度，且可能与剂量相关。骨髓抑制患者用药期间应监测中性粒细胞和血小板计数；与其他可能引起骨髓抑制的药物合用时尤应监测。
• 肝毒性：晚期肝病患者反复使用本品可能导致干扰素γ-1b蓄积，建议对此类患者频繁评估肝功能。本品治疗期间曾观察到天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）升高（最高达25倍），小于1岁患者的发生率似乎高于年龄较大的儿童；减量或中断治疗后转氨酶升高可逆。1岁前开始使用本品的患者应每月评估肝功能。如出现重度肝酶升高，应调整本品剂量。
• 超敏反应：使用本品的患者中曾观察到个别急性严重超敏反应病例；一旦发生，应立即停药并给予适当治疗。部分患者注射本品后出现一过性皮疹，需中断治疗。
• 肾毒性：重度肾功能不全患者反复给药可能发生干扰素γ-1b蓄积，使用本品时应定期监测肾功能。已有使用本品的患者发生肾毒性的报告。
• 天然橡胶过敏：本品玻璃西林瓶的瓶塞含天然橡胶（乳胶衍生物），可能引起过敏反应。
• 驾驶和操作机器（患者咨询信息）：应告知患者及其父母或照护者，治疗期间可能出现疲劳、惊厥、意识模糊、定向障碍或幻觉等不良作用，因此驾驶汽车或操作机器时应谨慎；如出现上述情况，应避免驾驶或操作机器等潜在危险活动。饮酒可能加重此类影响。

不良反应

常见不良反应（发生率≥2%）包括发热、头痛、皮疹、寒战、注射部位红斑或压痛、疲劳和腹泻。

临床试验：以下数据来自在美国和欧洲开展的一项慢性肉芽肿病患者临床试验，本品按50 μg/m²、每周3次皮下给药。发生率≥2%的不良反应（患者百分比，本品组n=63，安慰剂组n=65）如下：

• 发热：本品组52%，安慰剂组28%
• 头痛：本品组33%，安慰剂组9%
• 皮疹：本品组17%，安慰剂组6%
• 寒战：本品组14%，安慰剂组0%
• 注射部位红斑或压痛：本品组14%，安慰剂组2%
• 疲劳：本品组14%，安慰剂组11%
• 腹泻：本品组14%，安慰剂组12%
• 呕吐：本品组13%，安慰剂组5%
• 恶心：本品组10%，安慰剂组2%
• 肌痛：本品组6%，安慰剂组0%
• 关节痛：本品组2%，安慰剂组0%

在34例重度恶性骨硬化症患者中观察到相似的安全性数据。本品多次给药研究中的临床和实验室毒性与剂量、给药途径和给药方案相关。最常见的不良反应为发热、头痛、寒战、肌痛或疲劳等全身症状，其严重程度可能随治疗持续而减轻。

以下较少见的不良反应被评估为可能与本品治疗相关：

• 血液和淋巴系统：中性粒细胞减少（可逆）、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。
• 心血管：心绞痛、心律失常、心房颤动、房室传导阻滞、心力衰竭（包括充血性心力衰竭）、快速性心律失常、心脏传导阻滞、（急性）心肌梗死、心肌缺血、晕厥和心动过速。
• 胃肠道：腹痛、消化不良、胃肠道出血、肉芽肿性结肠炎、肝功能不全和胰腺炎（包括致死性胰腺炎）。
• 全身性疾病及给药部位状况：乏力、胸痛/胸部不适、流感样疾病/流感样症状、注射部位出血、注射部位疼痛、不适、寒战（rigors）和虚弱。
• 肝胆系统：肝功能不全和肝肿大。
• 免疫系统：超敏反应、自身抗体增加、狼疮样综合征（包括系统性红斑狼疮发作和药物性红斑狼疮）和Stevens-Johnson综合征。
• 感染及侵染：上呼吸道感染。
• 检查：血碱性磷酸酶升高、肝功能检查异常/肝酶升高、甘油三酯升高和体重下降。
• 代谢：低钠血症、低钾血症、高血糖和高甘油三酯血症。
• 肌肉骨骼：背痛、杵状指和肌肉痉挛。
• 神经系统：头晕（不包括眩晕）、步态障碍、头痛、帕金森样症状、惊厥/癫痫发作（包括大发作惊厥）和短暂性脑缺血发作。
• 精神：意识模糊、抑郁、定向障碍、幻觉、精神状态改变和精神状态下降。
• 肺部：呼吸急促、支气管痉挛、肺水肿和间质性肺炎。
• 肾脏：急性肾衰竭（可能可逆）和蛋白尿。
• 皮肤及皮下组织：特应性皮炎、皮肌炎（加重）、一过性皮疹和荨麻疹。
• 血管：深静脉血栓形成、低血压和肺栓塞。
• 实验室检查值异常：曾观察到ALT和AST升高。

上市后经验：以下不良反应在本品批准后使用中发现。由于这些反应系从规模不确定的人群中自发报告，并非总能可靠估计其发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。

• 小于3岁的慢性肉芽肿病儿童：汇总4项非对照上市后研究中37例3岁以下患者的安全性和活性数据，该非对照组每患者年严重感染发生率与对照试验中本品治疗组相似；治疗前及治疗期间的生长发育参数（身高、体重和内分泌成熟）符合国家常模。
• 1岁前接受本品治疗的10例患者中，6例出现AST和/或ALT较基线升高2～25倍，最早见于开始治疗后7天。这6例均中断治疗，其中4例以降低后的剂量重新开始用药。所有患者的肝转氨酶均恢复至基线，1例在再次给药后转氨酶升高复发。另有1例出现碱性磷酸酶升高11倍和低钾血症、1例出现中性粒细胞减少（ANC = 525个细胞/mm³），均在中断治疗后恢复，再次给药后未复发。
• 上市后安全性数据库中，3岁以下儿童（n=14）使用本品期间观察到的有临床意义的不良反应包括：肝肿大2例，Stevens-Johnson综合征、肉芽肿性结肠炎、荨麻疹和特应性皮炎各1例。

免疫原性：临床试验中，33例接受本品治疗的患者中有8例产生了针对干扰素γ-1b的非中和抗体，未在患者中检出针对本品的中和抗体。在一项1期研究中，38名接受本品治疗的健康志愿者均未产生针对干扰素γ-1b的非中和抗体。

药物相互作用

• 骨髓抑制药物：本品与其他可能引起骨髓抑制的药物合用时，应监测中性粒细胞和血小板计数。
• 具有神经毒性、血液毒性或心脏毒性的药物：同时使用具有神经毒性（包括对中枢神经系统的作用）、血液毒性或心脏毒性的药物，可能增加干扰素在这些系统中的毒性。理论上，肝毒性和/或肾毒性药物可能影响本品的清除。
• 免疫制剂：应避免本品与其他异种血清蛋白制剂或免疫制剂（如疫苗）同时给药，因存在发生意外或放大的免疫应答的风险。
• 对细胞色素P-450途径的影响：在啮齿类动物中使用种属特异性干扰素γ的临床前研究显示，肝微粒体细胞色素P-450浓度降低，这可能导致经该降解途径代谢的某些药物的肝脏代谢受到抑制。

特殊人群用药

• 妊娠：根据动物数据，本品可能造成胎儿伤害。尚无在妊娠女性中开展的充分且良好对照的研究；妊娠期仅在潜在获益足以支持对胎儿的潜在风险时方可使用本品。
• 妊娠（动物数据）：灵长类动物于妊娠第20至80天给予约为人用剂量100倍的本品，流产发生率增加；妊娠灵长类动物皮下给予人用剂量2～100倍的研究未显示本品有致畸活性。雌性小鼠自出生后不久至青春期（不包括妊娠期）皮下给予相当于本品最大推荐临床剂量280倍的重组鼠干扰素γ（rmuIFN-gamma），其子代在哺乳期出现体重下降，该发现的临床意义尚不确定。较低剂量下，临床前研究未发现母体毒性、胚胎毒性、胎仔毒性或致畸性的证据。
• 哺乳：尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于许多药物可经人乳汁排泄，且本品可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，应根据药物对母亲的重要性，决定停止哺乳或停药。
• 有生育潜力的女性和男性（不孕不育）：根据现有信息，不能排除较高水平的干扰素γ可能损害男性生育力，以及在某些女性不孕病例中干扰素γ水平升高可能起了一定作用。在较年轻的患者中，对生育力的长期影响亦不明确。
• 儿童：本品在1岁及以上的慢性肉芽肿病儿童患者和1月龄及以上的重度恶性骨硬化症儿童患者中的安全性和有效性已确立；尚无1月龄以下儿童患者的数据。
• 老年人：本品临床研究纳入的65岁及以上受试者数量不足，无法确定其反应是否与较年轻受试者不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映出老年人肝、肾或心脏功能减退以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。

药物过量

已观察到包括精神状态下降、步态障碍和头晕在内的中枢神经系统不良反应，尤其见于经静脉或肌内给药、剂量高于100 μg/m²/日的患者。这些异常在减量或停药后数日内可逆。亦曾观察到可逆性的中性粒细胞减少、肝酶和甘油三酯升高以及血小板减少。

药代动力学

• 尚未在慢性肉芽肿病患者中开展药代动力学研究。
• 在24名健康男性受试者中，研究了单次给予100 μg/m²（为慢性肉芽肿病和重度恶性骨硬化症患者推荐剂量的2倍）后本品静脉、肌内和皮下给药的药代动力学。
• 本品静脉给药后清除迅速（1.4 L/分钟），肌内或皮下注射后吸收缓慢；肌内或皮下注射后，表观吸收分数大于89%。
• 健康男性受试者静脉给予100 μg/m²后，平均消除半衰期为38分钟；肌内和皮下给予100 μg/m²后，平均消除半衰期分别为2.9小时和5.9小时。
• 经ELISA测定，肌内给药后约4小时达血浆峰浓度（1.5 ng/mL），皮下给药后约7小时达血浆峰浓度（0.6 ng/mL）。
• 在38名健康男性受试者中开展了多次皮下给药药代动力学研究，连续每日注射100 μg/m²共12次后，未见本品蓄积。
• 健康志愿者经静脉、肌内和皮下途径给予100 μg/m²本品后，尿液中未检出干扰素γ。兔肝脏和肾脏的体外灌注研究表明，这些器官能够从灌注液中清除干扰素γ。

贮藏与处置

• 贮藏：西林瓶应置冰箱冷藏于2～8 °C，不得冷冻；避免过度或剧烈振荡，切勿摇晃。
• 室温存放：未使用的西林瓶在使用前可于室温下存放最长12小时；12小时内未使用的西林瓶应丢弃，不得放回冰箱。
• 单剂量使用：本品仅供单次使用，不含防腐剂，未用完部分应丢弃。药液抽入注射器后应尽快给药，不得将本品存放于注射器中。
• 锐器处置：居家用药时，患者和/或其父母或照护者应使用防刺穿容器处置用过的注射器和针头，不得重复使用针头和注射器；容器装满后应按医师指示处置。用过的注射器、针头及处置容器均应放在儿童接触不到的地方。

来源说明

本文依据美国FDA批准的 ACTIMMUNE® 说明书（DailyMed 第 11 版，页面标注修订日期 2024 年 12 月）整理，仅供专业参考，用药请遵医嘱。

原文链接：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5d0b1256-1981-4519-94f4-a4a2f98bd8a3