达妥昔单抗 β 注射液

达妥昔单抗 β 注射液说明书

本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

核准日期：2021 年 08 月 12 日

修改日期：2023 年 02 月 20 日；2023 年 03 月 20 日；2023 年 09 月 19 日；2023 年 10 月 25 日

【药品名称】

1. 通用名称：达妥昔单抗 β 注射液
2. 商品名称：凯泽百 ®（Qarziba®）
3. 英文名称：Dinutuximab beta Injection
4. 汉语拼音：Datuoxi Dankang β Zhusheye

【成份】

1. 活性成份：达妥昔单抗 β（重组嵌合小鼠 / 人单克隆抗 GD2 抗体）
2. 辅料：组氨酸、蔗糖、聚山梨酯 20、盐酸、注射用水

【性状】

本品为无色至淡黄色液体。

【适应症】

1. 适用于治疗≥12 月龄的高危神经母细胞瘤患者：既往接受过诱导化疗且至少获得部分缓解，随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗。
2. 适用于治疗伴或不伴有残留病灶的复发性或难治性神经母细胞瘤：治疗复发性神经母细胞瘤前，需采取适当措施使活动性进展性疾病保持稳定。
3. 本品为基于境外研究数据获得附条件批准上市。

【规格】

20 mg (4.5 ml)/ 瓶

【用法用量】

给药前提

1. 仅限医院使用，由有抗肿瘤治疗经验的医生监督给药。
2. 给药环境需配备复苏设备，医疗专业人员需能处理严重过敏反应。

治疗启动标准

开始各疗程前，需满足以下临床参数：

1. 不吸氧状态下血氧饱和度 > 94%；
2. 骨髓功能：绝对中性粒细胞计数≥0.5×10⁹/L，血小板计数≥20×10⁹/L，血红蛋白 > 80g/L；
3. 肝脏功能：ALT 和 AST 均 < 5 倍正常上限（ULN）；
4. 肾功能：肌酐清除率或 GFR>60 mL/min/1.73m²；
5. 无全身感染迹象，已确定感染需控制。

预处理用药

抗过敏预处理

1. 每次输注前应用抗组胺药，输注期间按需每 4~6 小时重复给予。

疼痛预防（三联疗法）

药物类别用药方案非阿片类镇痛剂治疗期间持续使用（如对乙酰氨基酚、布洛芬）加巴喷丁输注前 3 天：10mg/kg/d 口服；输注前 2 天：2×10mg/kg/d 口服；输注前 1 天及之后：3×10mg/kg/d 口服（单次最高 300mg），中止吗啡后逐渐减量阿片类药物（吗啡）输注前 2 小时：0.02~0.05mg/kg/h 静脉输注；输注期间：0.03mg/kg/h 同步输注；输注后：0.01mg/kg/h 持续 4 小时；需逐渐减量（5 天内或每日梯度减 20%）

剂量方案

1. 治疗疗程：连续 5 个疗程，每个疗程 35 天。
2. 总剂量：100mg/m²/ 疗程，两种给药方式可选：
3. 10 天连续输注：日剂量 10mg/m²，共 240 小时；
4. 5 天输注：日剂量 20mg/m²，每日持续 8 小时。

剂量调整原则

不良反应严重程度治疗调整任何事件1-2 级输注速度降低 50%，事件完全缓解后恢复初始速度超敏反应-中断输注 + 支持治疗，缓解后恢复初始速度瞳孔散大伴光反射迟钝 ± 畏光-中断输注，缓解后以 50% 速度恢复任何事件≥3 级中断输注 + 支持治疗，缓解至 1-2 级后以 50% 速度重启，完全缓解后恢复原速度；复发则次日恢复超敏反应（≥3 级）-立即中断 + 急救，后续疗程可恢复毛细血管渗漏综合征（CLS）-中断输注 + 支持治疗，缓解至 1-2 级后以 50% 速度重启中枢神经毒性-立即暂停，排除诱因 + 对症治疗，恢复数据有限

永久终止治疗的情况

1. 3 级或 4 级速发过敏反应；
2. 持续 2 级或 3 级周围运动神经病变；
3. 3 级眼毒性；
4. 4 级低钠血症（经液体治疗后）；
5. 复发性或 4 级 CLS（需呼吸机支持）；
6. 严重中枢神经毒性（含 3-4 级、永久性缺损、可逆性后部脑病综合征等）。

给药方法

1. 输注方式：静脉输注（外周或中心静脉），单独给药，使用 0.22μm 过滤器。
2. 输注速率：10 天连续输注（2mL/h，每日 48mL）；5 天输注（约 13mL/h）。
3. 稀释要求：用含 1% 人血白蛋白的 0.9% 氯化钠注射液稀释，按需制备单日或多日输注液，避免分装。

【不良反应】

不良反应分级标准

1. 非常常见：≥1/10；常见：≥1/100 至 < 1/10；不常见：≥1/1000 至 < 1/100。

不良反应汇总表

系统器官分类非常常见常见不常见感染及侵染类疾病感染（肺炎、皮肤感染、疱疹病毒感染等）、器械相关感染脓毒症-血液及淋巴系统疾病贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症淋巴细胞减少症弥漫性血管内凝血、嗜酸性粒细胞增多免疫系统疾病超敏反应、细胞因子释放综合征过敏反应血清病代谢及营养类疾病液体潴留食欲下降、低白蛋白血症、低钠 / 钾 / 磷 / 镁 / 钙血症、脱水-精神病类-激越、焦虑-神经系统疾病头痛周围神经病变、癫痫、感觉异常、头晕、震颤颅内压升高、可逆性后部白质脑病综合征眼器官疾病瞳孔散大、瞳孔紧张症、眼睑 / 眶周水肿眼肌麻痹、视神经乳头水肿、调节障碍、视物模糊、畏光-心脏器官疾病心动过速心力衰竭、左室功能不全、心包积液-血管与淋巴管类疾病低血压、毛细血管渗漏综合征高血压低血容量性休克、静脉阻塞性疾病呼吸系统、胸及纵隔疾病低氧血症、咳嗽支气管痉挛、呼吸困难、呼吸衰竭、肺浸润等-胃肠系统疾病呕吐、腹泻、便秘、口腔炎恶心、唇部水肿、腹水、腹胀、肠梗阻等小肠结肠炎肝胆系统疾病--肝细胞损伤皮肤及皮下组织类疾病瘙痒、皮疹、荨麻疹皮炎、红斑、皮肤干燥、多汗症等-肌肉骨骼及结缔组织疾病-肌肉痉挛-肾脏及泌尿系统疾病-少尿、尿潴留、高磷酸尿症、血尿等肾衰竭全身性疾病及给药部位反应发热、寒战、疼痛 *、外周水肿、面部水肿注射部位反应-各类检查体重增加、转氨酶升高、γ- 谷氨酰转移酶升高等体重下降、肾小球滤过率降低、高甘油三酯血症等-

* 包括腹痛、肢体疼痛、口咽疼痛、背痛等，其他常见类型有关节痛、骨痛、胸痛等。

重点不良反应说明

1. 超敏反应：发生率 74.1%，常见低血压（42.2%）、荨麻疹（15%），3.5% 为严重速发过敏反应；
2. 疼痛：发生率 77%，首次输注时明显，随治疗逐渐减少；
3. CLS：发生率 40%，10% 为 3-4 级，需监测循环和呼吸功能；
4. 眼部问题：多可通过眼镜矫正，3 级眼毒性需中断治疗；
5. 中枢神经毒性：包括癫痫（1.7%）、可逆性后部脑病综合征（0.7%），严重者需永久停药。

【禁忌】

1. 对活性成份或任何辅料发生超敏反应者；
2. 急性 3 级或 4 级、或广泛性慢性移植物抗宿主病（GvHD）患者。

【注意事项】

1. 超敏反应与细胞因子释放综合征

1. 预处理后仍可能发生重度反应，需备好肾上腺素、泼尼松龙等急救药物；
2. 前 2 个疗程需密切监测，首次输注后几分钟至几小时为高发期。

2. 疼痛管理

1. 必须按三联疗法预处理，根据疼痛程度调整阿片类药物剂量，避免疼痛发作。

3. 毛细血管渗漏综合征（CLS）

1. 特征为血管张力丧失、液体外渗，输注后 2-12 小时出现症状，需监测血压、心率和尿量。

4. 眼部与神经毒性

1. 眼部问题需及时转诊眼科；
2. 周围神经病变持续 > 4 天需评估，中枢神经毒性严重者永久停药。

5. 感染与血液学毒性

1. 治疗前需控制感染，免疫功能低下患者需警惕全身感染；
2. 4 级血液学毒性改善至 1-2 级后，以 50% 速度重启输注。

6. 其他注意事项

1. 避免疗程前后 1 周内使用皮质类固醇（危及生命情况除外）；
2. 治疗期间至末次给药后 10 周内避免接种疫苗；
3. 不建议合并使用静脉注射免疫球蛋白。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 妊娠：禁用，本品可能穿过胎盘损伤胎儿；
2. 哺乳：治疗期间至末次给药后 6 个月内停止哺乳；
3. 避孕：育龄女性治疗期间及停药后 6 个月内需有效避孕；
4. 生育力：对人类生育力影响未知，动物试验未发现生殖器官损伤。

【儿童用药】

1. 适用人群：≥12 月龄儿童；
2. <12 月龄婴儿：无安全性和有效性数据；
3. 动物试验：可见胸腺重量减少、骨髓变化，停药后可恢复。

【老年用药】

尚未在老年患者中开展安全性和有效性研究，无推荐剂量。

【药物相互作用】

1. 无专门研究，本品为单克隆抗体，不经 CYP 酶代谢；
2. 可能通过 TNF-α、IL-6 间接下调 CYP 酶活性，需监测经 CYP 代谢的小分子药物疗效。

【药物过量】

无相关报告，过量后需密切监测不良反应并给予支持性治疗。

【临床药理】

作用机制

1. 达妥昔单抗 β 为 IgG1 嵌合单克隆抗体，特异性结合神经母细胞瘤细胞过表达的 GD2 抗原；
2. 诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC），介导肿瘤细胞裂解。

药代动力学

1. 吸收：静脉输注后，长时程输注结束时 Cmax 为 11.2±3.3mg/L；
2. 分布：中央室分布容积 2.04±1.05L，周边室 2.65±1.01L；
3. 消除：长时程输注清除率 0.72±0.24L/d/m²，半衰期 8.7±2.6 天；
4. 特殊人群：体重、ADA 滴度影响清除率，肝肾功能损伤对 PK 无显著影响。

【临床试验】

复发性 / 难治性患者（两项研究合计 98 例）

1. 总缓解率（完全缓解 + 部分缓解）：36%（难治性 41%，复发性 29%）；
2. 生存率：1 年 EFS 率 43.5%，2 年 EFS 率 34%；1 年 OS 率 82%，2 年 OS 率 60.5%。

高危一线治疗（研究 3，370 例）

1. 基线无疾病证据患者：3 年 EFS 率 64%，3 年 OS 率 71.5%；
2. 基线有疾病证据患者：3 年 EFS 率 50%，3 年 OS 率 58.5%；
3. 联合 IL-2 未显著改善疗效。

【药理毒理】

毒理研究

1. 一般毒性：幼年豚鼠和食蟹猴可见胸腺减少、骨髓损伤，停药后可恢复；
2. 遗传毒性、生殖毒性、致癌性：未开展专门试验，动物试验未发现生殖器官不良影响。

【贮藏】

1. 未稀释本品：2℃-8℃避光保存和运输；
2. 稀释后输注液：2℃-8℃可储存 72 小时，后续可在 25℃（注射器）保存 48 小时或 37℃（输液袋）保存 7 天。

【包装】

西林瓶、胶塞、铝盖，1 瓶 / 盒。

【有效期】

36 个月

【执行标准】

JS20230008

【批准文号】

国药准字 SJ20210023（附条件批准上市）

【药品上市许可持有人】

1. 名称：Recordati Netherlands B.V.
2. 注册地址：Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk, Netherlands

【生产企业】

1. 企业名称：Patheon Italia S.P.A.
2. 生产地址：2° Trav. SX Via Morolense, 5 03013 Ferentino, Italy

【包装厂】

1. 名称：Millmount Healthcare Ltd；地址：Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Ireland
2. 名称：Patheon Italia S.P.A.；地址：2° Trav. SX Via Morolense, 5 03013 Ferentino, Italy