英国采取措施降低丙戊酸钠的生殖风险

2025年2月13日，英国人用药品和健康产品管理局（MHRA）网站发布了丙戊酸钠的安全性信息。

丙戊酸钠被批准用于治疗癫痫和双相情感障碍。已知母亲在怀孕期间服用丙戊酸钠可能会导致孩子出现严重的先天性畸形或神经发育障碍。与其他抗癫痫药物相比，使用丙戊酸钠的父亲所生的孩子患神经发育障碍的风险近期也已被报道。

研究表明，母亲怀孕期间使用丙戊酸钠与约九分之一的婴儿出生缺陷风险和约十分之三到十分之四的婴儿神经发育障碍风险有关。父亲在受孕前3个月使用丙戊酸钠，神经发育障碍的潜在风险要低得多，每100名婴儿中约有5名。丙戊酸钠对男性患者的其他生殖风险还包括人类不育症和在动物中发现的睾丸毒性证据。

2022年MHRA人用药品委员会（CHM）评估了丙戊酸钠生殖风险的最新数据，并在2022年12月发布的《药物安全更新》（Drug Safety Update）中提出建议措施。2023年11月28日的《国家患者安全警报》（National Patient Safety Alert）和2024年1月的《药物安全更新》为这些措施的实施提供了进一步的建议。这些新措施首先适用于所有55岁以下的新患者和已经接受专业人员评估的育龄女性。对于55岁以下开始服用丙戊酸钠的患者，须有两名专业人员评估的措施仍然有效，但CHM建议，目前正在服用丙戊酸钠的男性不需要进行评估。

CHM提醒医务人员：

对于首次开始服用丙戊酸钠的55岁以下患者：

●除非两名专业人员独立评估并证明没有其他有效或可耐受的治疗方法，或者有令人信服的理由表明不存在生殖风险，否则55岁以下的新患者（男性或女性）不得开始服用丙戊酸钠。对于许多患者来说，均有其他有效的方法可用于治疗双相情感障碍或癫痫。

●可以从临床指南( clinical guidance)中查找关于生殖风险可能不适用于患者的原因。

对于目前正在服用丙戊酸钠的育龄女性：

●在下一年度专业人员评估中，接受丙戊酸钠治疗的育龄女性应使用修订后的年度风险确认表对其治疗进行评估。在该次评估中，如果患者在开始或年度评估时从未接受过两名专业人员的审查，患者要继续服用丙戊酸钠时则需要第二名专业人员签字。育龄女性不需要被叫回来进行额外评估。一旦患者接受了两名专业人员的治疗评估，随后的年度评估只需要一名专业人员即可。

目前正在服用丙戊酸钠的男性：

●作为预防措施，建议男性患者及其女性伴侣在整个丙戊酸钠治疗期间和停止丙戊酸钠后的3个月内使用有效的避孕措施（避孕套加上女性伴侣使用的有效避孕措施），从而做到一个完整的精子周期内不接触丙戊酸钠。

●在下一次定期治疗评估中，与正在口服丙戊酸钠的男性患者讨论他们是否计划明年生孩子，如果是，则咨询一名专业人员确定最合适的治疗方案。

●建议男性在丙戊酸钠治疗期间和停止丙戊酸钠后3个月内不要捐献精子。

●如果女性报告自己怀孕或计划与使用丙戊酸钠的男性孕育子女，请她们进行产前咨询。

（MHRA网站）

澳大利亚警告男性服用丙戊酸钠所生孩子神经发育障碍的潜在风险

2025年3月7日澳大利亚治疗产品管理局（TGA）发布说明书修订信息，警告父亲暴露于丙戊酸钠可能引起的生育风险。

欧洲的一项回顾性观察性研究表明，与接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗的男性所生孩子相比，在受孕前3个月内服用丙戊酸钠的男性所生孩子患神经发育障碍的风险可能更高。所研究的神经发育障碍包括自闭症谱系障碍、智力障碍、沟通障碍、注意力缺陷多动障碍和运动障碍。由于方法学的局限性，应谨慎解释本研究的结果。

作为预防措施，原研企业赛诺菲-安万特在产品说明书和消费者用药信息中增加了关于父亲暴露的新警告。TGA审查了企业提供的证据，并于2024年4月批准了在产品信息中添加警告的申请。丙戊酸钠仿制药企业也要求与原研药安全信息保持一致。

丙戊酸钠是一种已知的致畸原，在母体接触丙戊酸钠后，有先天性畸形（包括脊柱裂）和神经发育障碍的长期记录史。澳大利亚产品说明书已建议在怀孕期间避免使用该类药物，并对育龄女性使用这种药物提出建议。

英国最近对所有55岁以下的患者实行了丙戊酸钠的处方限制。为此，TGA进行了一项评估并就澳大利亚是否应效仿英国实施类似的限制性措施征求了药品咨询委员会的专家意见。委员会认为，自2018年评估该风险以来，母亲暴露后儿童的风险状况没有真正的变化，也没有足够的证据来修改丙戊酸钠的适应症或实施限制性措施来排除特定的患者群体。因此，TGA将继续常规监测这一安全信号。

澳大利亚TGA尚未收到与父亲接触丙戊酸钠有关的不良事件报告。

给医务人员的信息：

新的警告指导医务人员要告知男性患者服用丙戊酸钠的潜在风险，并讨论患者及其女性伴侣有效避孕的必要性。

应特别建议服用丙戊酸钠的男性患者：如果他们计划生育，在停止避孕之前，应咨询医生讨论替代治疗方案；如果女方怀孕并且在怀孕前3个月内他们服用过丙戊酸钠，应咨询医生；在丙戊酸钠治疗期间和停止治疗后3个月内不得捐献精子。

服用丙戊酸钠的男性应由在癫痫或双相情感障碍诊疗经验丰富的专家定期进行复查（至少每年一次），以评估含丙戊酸钠的药物是否仍然是最合适的选择，特别是在患者计划生育时。

产品信息中关于母亲暴露于丙戊酸钠的现有建议保持不变，TGA将继续进行常规安全性监测。鼓励育龄期并正在服用丙戊酸钠的患者与医务人员讨论相关风险。

（澳大利亚TGA网站）