依维莫司

依维莫司说明书

药品名称

通用名称：依维莫司片

商品名称：飞尼妥 (Afinitor)

英文名称：Everolimus Tablets

汉语拼音：Yiweimosipian

成分

主要成分：依维莫司

化学名称：(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18 - 二羟基 - 12-[(1S)-1-(4 - 氟苯基) 乙基]-19,21,23,30,32,35 - 六甲基 - 11,36 - 二氧杂 - 4 - 氮杂三环 [30.3.1.0^(4,9)] 三十六碳 - 16,24,26,28 - 四烯 - 2,3,10,17,20,29,31,34 - 八酮 nctr-crs.fda.gov

性状

本品为白色或类白色片剂

适应症

晚期肾细胞癌：既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者

室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)：需要治疗但无法进行根治性手术切除的结节性硬化症相关的 SEGA，适用于年龄≥1 岁的患者

激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌：与依西美坦联合用于治疗绝经后妇女的激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌，这些患者既往已接受如来曲唑或阿那曲唑治疗

胰腺神经内分泌瘤：不可切除、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠或肺源神经内分泌瘤成人患者

肾血管平滑肌脂肪瘤：伴有结节性硬化症 (TSC) 而不需立即手术的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者

规格

片剂规格：2.5mg、5mg、10mg DailyMed

用法用量

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用

1. 晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤

推荐剂量：10mg 每日一次，口服

服用方法：

每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同服

整片用水送服，不应咀嚼或压碎

无法吞咽片剂者：将片剂放入约 30ml 水中，轻轻搅拌至完全溶解 (约 7 分钟) 后立即服用，并用相同容量的水清洗水杯并全部服用，确保完整剂量

治疗持续时间：只要存在临床获益，应持续治疗；或直至出现不可耐受的毒性反应

2. 结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)

推荐起始剂量：4.5mg/m² 每日一次，按体表面积 (BSA) 个体化计算

BSA 计算公式：BSA (m²)=(W^0.425×H^0.725)×0.007184，其中 W 为体重 (kg)，H 为身高 (cm)

剂量调整：

重度肝功能受损 (Child-Pugh C 级) 或需同时使用中效 CYP3A4 抑制剂：起始剂量降至2.5mg/m² 每日一次

需同时使用强效 CYP3A4 诱导剂：起始剂量增至9mg/m² 每日一次

治疗药物监测：

所有患者均应常规监测全血谷浓度，目标浓度为5-15ng/ml

治疗开始 / 剂量调整后约 2 周评估谷浓度

稳定剂量后：体表面积变化者每 3-6 个月监测一次；稳定者每 6-12 个月监测一次

剂量调整原则：

谷浓度 < 5ng/ml：按 2.5mg 幅度增加日剂量

谷浓度 > 15ng/ml：按 2.5mg 幅度降低日剂量

最低规格剂量者需下调时：改为隔日给药

3. 特殊情况剂量调整

肝功能受损 (仅适用于肾细胞癌和神经内分泌瘤)：

合并用药调整：

强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑等)：

避免合用，如必须使用，将剂量降至2.5mg / 日

停用后 2-3 天，恢复至原剂量

中效 CYP3A4 抑制剂(如红霉素、氟康唑等)：

将剂量降至2.5mg / 日

强效 CYP3A4 诱导剂(如苯妥英、利福平等)：

避免合用，如必须使用，将剂量增至20mg / 日

停用后恢复至原剂量

食物影响：避免食用西柚、西柚汁等抑制 CYP3A4 和 P-gp 活性的食物

4. 遗漏剂量处理

如漏服时间在6 小时内：补服遗漏剂量

如漏服时间超过 6 小时：跳过该剂量，次日按正常时间服用

不可双倍剂量服用以弥补遗漏

不良反应

1. 严重不良反应 (需在说明书其他章节详细讨论)

非感染性肺炎

感染

口腔溃疡

肾功能衰竭

2. 晚期肾细胞癌患者最常见不良反应 (发生率≥30%)

口腔炎 (51.6%)

感染

乏力 / 虚弱

咳嗽

腹泻

3. 最常见的 3-4 级不良反应 (发生率≥3%)

感染

呼吸困难

乏力

口腔炎

脱水

肺炎

腹痛

虚弱

4. 最常见的实验室异常 (发生率≥50%)

贫血 (54.7%)

高胆固醇血症 (50.0%)

高甘油三酯血症 (54.7%)

高血糖 (48.4%)

淋巴细胞减少

肌酐升高

5. 中国患者临床研究中观察到的主要不良反应 (发生率> 20%)

贫血 (54.7%)

高甘油三酯血症 (54.7%)

口腔溃疡 (51.6%)

高胆固醇血症 (50.0%)

高血糖 (48.4%)

皮疹 (31.3%)

γ- 谷氨酰转移酶升高 (26.6%)

血肌酐升高 (21.9%)

间质性肺疾病 (21.9%)

禁忌

对依维莫司或其他雷帕霉素衍生物有临床显著过敏反应的患者

孕妇 (参见 "孕妇及哺乳期妇女用药")

注意事项

1. 非感染性肺炎

是雷帕霉素衍生物类效应，发生率约 19%，3-4 级发生率分别为 4.0% 和 0.2%，曾有死亡病例

症状：呼吸困难、咳嗽、发热等非特异性呼吸道症状

处理原则：

无症状或轻微症状：可继续治疗，无需调整剂量

中度症状：中断治疗直至改善，可考虑使用皮质类固醇，恢复时剂量减半

3 级：中断治疗直至缓解至 < 1 级，可考虑皮质类固醇，恢复时剂量减半；如再次发生，考虑终止治疗

4 级：停止治疗，可考虑皮质类固醇直至缓解

2. 感染风险

本品具有免疫抑制性，可增加细菌、真菌、病毒 (包括乙肝病毒再激活) 和原虫感染风险，严重者可致命

预防措施：

治疗前彻底治疗已存在的侵入性真菌感染

警惕感染症状和体征，及时就医

处理：如诊断为感染，应迅速开始相应治疗并考虑中断或停止本品治疗；如为侵入性全身真菌感染，应立即停药并进行抗真菌治疗

3. 口腔溃疡

发生率约 44%-86%，3-4 级发生率为 4%-8%

处理：

使用局部治疗，但避免使用含酒精、过氧化氢、碘或百里香的漱口液，会加重病情

除非确诊为真菌感染，否则不应使用抗真菌药

4. 肾功能损伤

可引起血肌酐升高和蛋白尿，严重者可致肾功能衰竭，有致死病例

监测：治疗前及治疗期间定期监测肾功能 (血尿素氮、尿蛋白和血肌酐)

5. 实验室监测建议

肾功能：治疗前及定期监测

血糖：治疗前及定期监测，与可能引起高血糖药物合用时应更频繁

血脂：治疗前及定期监测，必要时药物治疗

血常规：定期监测血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板

6. 伤口愈合风险

可能延迟伤口愈合

围手术期管理：

择期手术前至少1 周停药 DailyMed

大手术后至少2 周内不服用，直至伤口充分愈合 DailyMed

7. 其他注意事项

免疫接种：避免接种活疫苗 (如麻疹、水痘)，避免接触刚接种活疫苗的人

妊娠：育龄女性治疗期间及停药后8 周内需采取有效避孕措施

哺乳：建议停止哺乳或停止药物治疗 (药物在乳汁中浓度比母体血清高 3.5 倍)

儿童用药：不推荐用于儿童肿瘤患者 (TSC 相关 SEGA 除外)

老年用药：≥65 岁患者无需调整剂量，但建议密切监测不良反应

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：孕妇禁用。依维莫司可引起胚胎 - 胎仔毒性，包括发育迟缓、结构异常和死亡

哺乳期：尚不明确依维莫司是否分泌到人乳汁中。由于许多药物可分泌至乳汁，且动物实验显示依维莫司在乳汁中浓度高于母体血清，因此建议在依维莫司治疗期间停止哺乳

儿童用药

SEGA 适应症：适用于年龄≥1 岁的结节性硬化症相关 SEGA 患者

其他肿瘤适应症：不推荐用于儿童肿瘤患者，安全性和有效性尚未确立

老年用药 (≥65 岁)

与年轻患者相比，总体疗效无差异，但部分老年患者可能有更高的药物敏感性

无需调整剂量，但建议密切监测不良反应并适当调整剂量

药物相互作用

1. 可升高依维莫司血药浓度的药物

强效 CYP3A4 抑制剂：如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑等

建议：避免合用；如必须合用，将依维莫司剂量降至 2.5mg / 日

中效 CYP3A4 抑制剂：如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓等

建议：将依维莫司剂量降至 2.5mg / 日

2. 可降低依维莫司血药浓度的药物

强效 CYP3A4 诱导剂：如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥等

建议：避免合用；如必须合用，将依维莫司剂量增至 20mg / 日

圣约翰草 (金丝桃)：可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用

3. 食物影响

避免食用西柚、西柚汁等已知抑制 CYP3A4 和 P-gp 活性的食物

药物过量

动物实验显示急性毒性风险较低

人体用药过量经验有限，单次剂量曾达 70mg，急性耐受性可接受，不良反应与治疗剂量相似但程度可能加重

处理：药物过量时应采取全身支持疗法，包括监测生命体征和观察临床症状

药理作用

作用机制：

依维莫司是一种 mTOR (哺乳动物雷帕霉素靶蛋白) 选择性抑制剂，属于雷帕霉素衍生物

通过结合细胞内 FKBP-12 蛋白，形成复合物抑制 mTORC1 (雷帕霉素敏感复合物) 的激酶活性

抗肿瘤作用：

抑制细胞周期：使细胞停滞于 G1 期，抑制增殖

抑制血管生成：下调 HIF-1α 及 VEGF 表达，减少肿瘤血供

抑制蛋白质合成，降低肿瘤细胞生长和分裂速度

药代动力学

吸收：口服后迅速吸收，约 1-2 小时达峰浓度，生物利用度约 16% U.S. Food and Drug Administration

分布：血浆蛋白结合率约 74%，稳态分布容积约 1200L，表明广泛分布于组织 U.S. Food and Drug Administration

代谢：主要通过 CYP3A4 和 P-gp 代谢，生成多种代谢产物 U.S. Food and Drug Administration

消除：终末半衰期约 30 小时，主要通过粪便排泄 (约 80%)，尿液排泄较少 (约 5%) U.S. Food and Drug Administration

贮藏

密封，25℃以下保存，避免潮湿

包装

铝塑包装，30 片 / 盒，90 片 / 盒 DailyMed

有效期

36 个月

执行标准

进口药品注册标准 JX20100167

批准文号

H20130076(10mg)；H20130077(5mg)；H20130078(2.5mg)

生产企业

企业名称：瑞士诺华制药有限公司 (Novartis Pharma AG)

警示语

警告：非感染性肺炎、感染风险、口腔溃疡和肾功能衰竭是本品可能引起的严重不良反应，可能导致死亡或需要停药