西尼莫德片

西尼莫德片说明书

药品名称

通用名称：西尼莫德片

商品名称：万立能 ®（MAYZENT®）

英文名称：Siponimod Tablets

汉语拼音：Xinimode Pian

成分

主要成分：西尼莫德（Siponimod）

化学名称：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(1E,3S,4R,5S,6S,7S,8R,9R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16R,17S,18R,19S,20R,21S,22R,23S,24R,25S,26R,27S,28R,29S,30R,31S,32R,33S,34R,35S,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S,50R,51S,52R,53S,54R,55S,56R,57S,58R)-3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58 - 七氟 - 59-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) oxan-2-yl] oxy-2-oxoicosan-1-yl] oxy-6-(hydroxymethyl) oxane-3,4,5-triol

分子式：C₅₈H₇₀F₆N₄O₆

分子量：1079.20

辅料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚维酮、甘油二硬脂酸酯、二氧化硅、聚乙烯醇、大豆卵磷脂、黄原胶、滑石粉、二氧化钛、氧化铁红、氧化亚铁

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。

适应症

适用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发 - 缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

规格

0.25mg（按 C₅₈H₇₀F₆N₄O₆计）

2mg（按 C₅₈H₇₀F₆N₄O₆计）

用法用量

一、首次给药前评估

CYP2C9 基因型：开始治疗前必须确定患者 CYP2C9 基因型，携带 CYP2C9*3/*3 基因型患者禁用

全血细胞计数：评估近期（6 个月内）结果

眼科评估：检查眼底，包括黄斑

心脏评估：心电图检查，确定是否存在传导异常，心脏病患者建议专科医生评估并监测首次给药

用药史：了解抗肿瘤、免疫抑制或调节治疗史，评估潜在累加免疫抑制风险

疫苗接种：检测水痘带状疱疹病毒 (VZV) 抗体，阴性者建议接种疫苗并推迟治疗 4 周

肝功能：评估近期（6 个月内）转氨酶和胆红素水平

二、推荐剂量

必须使用起始剂量包开始治疗，每天早晨（空腹或进食状态下）服用一次。

1. CYP2C9*1/*1、*1/2 或2/*2 基因型患者

滴定期：5 天

第 1-2 天：0.25mg（1 片）每日一次

第 3 天：0.5mg（2 片）每日一次

第 4 天：0.75mg（3 片）每日一次

第 5 天：1.25mg（5 片）每日一次

第 6 天起：维持剂量 2mg（8 片 0.25mg 或 1 片 2mg）每日一次

2. CYP2C9*1/3 或2/*3 基因型患者

滴定期：4 天

第 1-2 天：0.25mg（1 片）每日一次

第 3 天：0.5mg（2 片）每日一次

第 4 天：0.75mg（3 片）每日一次

第 5 天起：维持剂量 1mg（4 片 0.25mg）每日一次

三、特殊情况处理

漏服剂量：

滴定期：漏服超过 24 小时，需从第 1 天重新开始滴定

维持期：漏服应在下一预定时间服用处方剂量，不应加倍

治疗中断后重新开始：

连续中断≥4 个日剂量：需使用新起始剂量包重新滴定

连续漏服 3 个日剂量：无需重新滴定，按维持剂量继续治疗

四、心脏疾病患者的首次给药监测

以下患者建议首次给药 6 小时监测：

窦性心动过缓（HR<55bpm）

Ⅰ 度或 Ⅱ 度 [莫氏 Ⅰ 型] AV 传导阻滞

心肌梗死或心力衰竭史（>6 个月）

监测内容：

给药后 6 小时内每小时测量脉搏和血压

第 1 天观察结束时 ECG 检查

必要时延长监测直至异常消失

不良反应

严重不良反应

感染：可能增加严重感染风险，包括致命性感染、隐球菌脑膜炎和进行性多灶性脑白质病 (PML)

黄斑水肿：发生率约 1.8%（安慰剂组 0.2%），糖尿病或葡萄膜炎史患者风险更高（约 10%）

缓慢型心律失常和 AV 传导阻滞：可能导致症状性心动过缓，罕见需治疗的传导异常

呼吸影响：FEV1 剂量依赖性下降，与安慰剂相比 2 年平均下降 88mL

肝损伤：转氨酶升高，少数患者可升至正常上限 3-5 倍，罕见 8-10 倍

血压升高：平均收缩压升高 3mmHg，舒张压升高 1.2mmHg，多在治疗 1 个月后出现

胎儿风险：动物研究显示可能导致胎儿损害，妊娠期禁用

可逆性后部脑病综合征 (PRES)：罕见，表现为神经系统症状，需立即评估并停药

停药后风险：可能出现严重残疾加重和免疫系统影响，淋巴细胞减少可持续 3-4 周

常见不良反应（发生率≥10%）

头痛（约 20%）

高血压（约 12.5%）

转氨酶升高（约 10.1%）

其他不良反应（发生率≥5% 且高于安慰剂组≥1%）

跌倒、外周水肿、恶心、头晕、腹泻、心动过缓、肢体疼痛

罕见不良反应（发生率 < 5% 但需关注）

带状疱疹（约 2.5%）、淋巴细胞减少症、癫痫发作（约 1.7%）、震颤、AV 传导阻滞、乏力、肺功能降低

禁忌

已知对本品任何成分过敏的患者

**CYP2C93/3 基因型患者（无法代谢西尼莫德）

在过去 6 个月内发生的：

心肌梗死、不稳定型心绞痛

脑卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA)

需要住院的失代偿性心力衰竭

纽约心脏协会 Ⅲ 或 Ⅳ 级心力衰竭

存在以下心脏问题：

莫氏 Ⅱ 型 Ⅱ 度或 Ⅲ 度 AV 传导阻滞

病窦综合征（除非有正常工作的起搏器）

显著 QT 延长（QTc>500msec）

需要 Ⅰa 类或 Ⅲ 类抗心律失常药物治疗的心律失常

注意事项

1. 感染风险

西尼莫德可使外周淋巴细胞计数降至基线 20-30%，增加感染风险

有重度活动性感染的患者应在感染消退后再开始治疗

治疗期间出现严重感染应考虑暂停用药

警惕隐球菌感染症状（如头痛、发热、脑膜刺激征），需立即评估并暂停治疗直至排除

2. 黄斑水肿

所有患者治疗前和出现视力变化时应进行眼科检查（包括黄斑）

糖尿病或葡萄膜炎史患者风险更高，应定期监测

3. 心脏影响

首次给药后 1 小时内开始出现心率减慢，3-4 小时达最低，第 5-6 天与基线差异最大

大多数传导异常为一过性、无症状，24 小时内消退

同时使用 β 受体阻滞剂等减慢心率药物需谨慎，必要时调整或中断用药

4. 肝功能监测

治疗前和治疗期间定期监测肝功能，特别是前 6 个月

出现肝功能障碍症状（如恶心、呕吐、腹痛、乏力、黄疸）应立即检查肝功能并考虑停药

5. 妊娠和哺乳期

妊娠期妇女禁用，有生育能力女性治疗期间及停药后 10 天内需采取有效避孕措施

尚不明确西尼莫德是否分泌至人乳汁，哺乳期妇女应权衡利弊决定是否停药或停止哺乳

6. 疫苗接种

治疗期间及停药后 4 周内不得接种减毒活疫苗

建议接种疫苗前 1 周停药，接种后 4 周再恢复治疗

7. 药物相互作用

CYP2C9 抑制剂（如氟康唑）：可能增加西尼莫德血药浓度，不建议联用

CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）：可能增加西尼莫德血药浓度，不建议联用

CYP2C9/CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平）：可能降低西尼莫德血药浓度，不建议联用

与可减慢心率或 AV 传导的药物（如 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）联用时需谨慎，可能导致重度心动过缓

8. 停药注意事项

不应突然停药，应在医生指导下逐渐减量

停药后需监测患者至少 3-4 周，警惕疾病加重和感染风险

药物过量

症状：可能出现严重心动过缓、AV 传导阻滞、低血压和呼吸困难。

处理：

立即就医，进行心电监护

必要时给予阿托品或临时起搏器治疗

支持性治疗，包括吸氧和补液

药理作用

西尼莫德是一种选择性鞘氨醇 - 1 - 磷酸 (S1P) 受体调节剂，主要与 S1P 受体亚型 1 (S1P₁) 和 5 (S1P₅) 高亲和力结合。通过阻止淋巴细胞从淋巴结外排，减少外周血淋巴细胞数量，降低免疫细胞向中枢神经系统迁移，从而减轻炎症反应。同时，西尼莫德可穿透血脑屏障，直接在中枢神经系统发挥神经保护和促进髓鞘再生作用，延缓多发性硬化患者残疾进展。

药代动力学

吸收与分布

口服后约 2-4 小时达血药峰浓度，食物不影响吸收程度但延迟达峰时间（约 2-3 小时）

绝对生物利用度约 90%

分布容积约 124L，血浆蛋白结合率 > 99.9%

可透过血脑屏障，脑脊液浓度约为血浆的 1-2%

代谢与排泄

主要通过 CYP2C9 (79.3%) 和 CYP3A4 (18.5%) 代谢

消除半衰期约 30 小时，表观清除率约 3.11L/h

主要通过代谢后经胆汁 / 粪便排泄，尿中几乎无原形药物

特殊人群

CYP2C9 基因型影响：携带 * 1/3 或2/3 基因型者血药浓度约为1/*1 基因型的 2 倍，*3/*3 基因型者无法有效代谢，禁用

肝肾功能不全：轻度至中度肝肾功能不全者无需调整剂量，重度肝肾功能不全者慎用

贮藏

密封，在 25℃以下干燥处保存。开封后应在 3 个月内用完。

包装

起始剂量包：含 0.25mg 片剂，根据 CYP2C9 基因型不同分为 12 片装（用于 2mg 维持剂量）和 8 片装（用于 1mg 维持剂量）

维持剂量包装：0.25mg 和 2mg 片剂，每板 10 片，每盒 1 板或 2 板

有效期

36 个月

执行标准

进口药品注册标准：JX20190005

批准文号

国药准字 HJ20190020（0.25mg）；国药准字 HJ20190021（2mg）

生产企业

企业名称：Novartis Pharma Stein AG（瑞士）

生产地址：Wettsteinstrasse 4, 4332 Stein, Switzerland

分包装企业：北京诺华制药有限公司

分包装地址：北京市昌平区永安路 31 号

警示语

警告： 西尼莫德可能导致严重感染、黄斑水肿、心律失常和肝损伤，必须在医生指导下使用，并严格遵循剂量滴定方案和监测要求。